ZILT 75MG N28 TAB

Dərman vasitəsinin istifadəsi üzrə təlimat (xəstələr üçün)

ZİLT 75 mq örtüklü tabletlər Beynəlxalq patentləşdirilməmiş adı: Clopidogrel

Tərkibi

Təsiredici maddə: 1 örtüklü tabletin tərkibində 75 mq klopidoqrel (klopidoqrel hidrosulfat şəklində) var. Köməkçi maddələr: laktoza, mikrokristallik sellüloza, jelatinləşdirilmiş nişasta, makroqol 6000, hidrogenləşdirilmiş gənəgərçək yağı, hipromelloza, titan dioksid (E171), qırmızı dəmir oksidi (E172), talk, propilenqlikol.

Təsviri

Yumru, ikitərəfli qabarıq, çəhrayi rəngdə, örtüklü tabletlərdir.

Farmakoterapevtik qrupu

Antikoaqulyantlar. Heparin istisna olunmaqla, trombositlərin aqreqasiyasının inhibitorları. Klopidoqrel. ATC kodu: B01AC04.

Farmakoloji xüsusiyyətləri

Farmakodinamikası Klopidoqrel, metabolitlərindən biri trombositlərin aqreqasiyasının inhibitoru olan təsiredici maddənin prodərmanıdır. Klopidoqrel CYP2С19 enzimlər vasitəsilə metabolizmə uğrayıb, nəticədə trombositlərin aqreqasiyasını inhibə edən aktiv metabolit əmələ gətirir. Klopidoqrelin aktiv metaboliti adenozindifosfatın (ADF) trombositlərin Р2Y reseptorları ilə birləşməsini və12 sonradan ADF-əlaqəli GPIIb/IIIa qlikoprotein kompleksinin aktivləşməsini selektiv şəkildə inhibə edir ki, bu da, trombositlərin aqreqasiyasının inhibə olunmasına səbəb olur. Trombositlərin aqreqasiyasının tormozlanması qayıtmaz prosesdir və hüceyrələrin bütün həyat sikli müddətində (təxminən 7-10 gün) davam edir, ona görə də trombositlərin normal funksiyasının bərpa olunması onların yenilənmə sürətinə uyğun gəlir. ADF-dən başqa, trombositlərin digər aqonistlər tərəfindən induksiyalaşmış aqreqasiyası da ADF-in təsiri altında trombositlərin güclü aktivləşməsinin blokadaya alınması nəticəsində inhibə olunur. Aktiv metabolit CYP izofermentlərin təsiri altında əmələ gəlir. CYP izofermentlərinin450 450 bəziləri polimorfizmə malik olması ilə fərqlənə bilər və ya digər dərman vasitələrinin təsiri altında inhibə oluna bilər, ona görə də trombositlərin aqreqasiyasının adekvat dərəcədə inhibə olunması bütün xəstələrdə qeyd edilmir. Gündə 75 mq təkrar dozalar hətta birinci gündən başlayaraq ADF törədilmiş trombositlərin aqreqasiyasının nəzərəçarpan inhibə olunmasına səbəb olub. İnhibəedici təsir sürətlə güclənmiş və tarazlıq vəziyyətinə 3-7 gündən sonra çatıb. Tarazlı vəziyyət mərhələsində gündə 75 mq dozada müşahidə olunmuş inhibənin orta səviyyəsi 40%-60% təşkil etıb. Trombositlərin aqreqasiyası və qanaxmanın müddəti adətən müalicə ləğv olunduqdan 5 gün sonra ilk səviyyəsinə tədricən qayıtıb. Farmakokinetikası Sorulması Gündə 75 mq dozada birdəfəlik və təkrar peroral qəbul etdikdən sonra klopidoqrel tez sorulur. Dəyişilməmiş klopidoqrelin orta maksimal plazma qatılıqları (75 mq dozada birdəfəlik peroral qəbul etdikdən sonra təxminən 2,2-2,5 nq/ml) istifadədən təqribən 45 dəqiqən sonra qeyd olunub. Klopidoqrelin metabolitlərin sidiklə xaric olunmasına nəzərə alaraq sorulma 50% az təşkil etmir. Paylanması Klopidoqrel və qan dövranında olan onun əsas (qeyri-aktiv) metaboliti insan plazma proteinləri ilə dönən əlaqələr əmələ gətirir (müvafiq olaraq 98% və 94%). Qatılıqların geniş diapazonunda birləşmə doyulmayıb. Metabolizmi Klopidoqrel qaraciyərdə intensiv metabolizmə uğrayır. Klopidoqrel iki əsas yol ilə metabolizə olunur: bir yol esterazalar vasitəlidir və karbon turşusunun qeyri-aktiv törəməsi əmələ gəlməklə (qan dövranında olan metabolitlərin 85%-i) hidrolizə səbəb olur, digər yol isə – P müxtəlif450 sitoxromlar vasitəsilə baş verir. Əvvəlcə klopidoqrel 2-okso-klopidoqrel aralıq metabolitə qədər metabolizə olunur. 2-okso-klopidoqrel aralıq metabolitin sonrakı metabolizmi aktiv metabolitinin – klopidoqrelin tiol törəməsinin əmələ gəlməsinə səbəb olur. Fəal metabolit əsasən CYP1A2 izofermentinin köməyi ilə əmələ gəlir, amma onun əmələ gəlməsində eyni zamanda, CYP1A2, CYP2B6 və CYP3A4 də daxil olmaqla, bəzi digər izofermentlər də iştirak edir. Aktiv tiol metabolit trombositlərin reseptorları ilə tez və qayıtmaz birləşərək, trombositlərin aqreqasiyasını inhibə edir. Aktiv metabolitin C həm klopidoqrelin 300 mq birdəfəlik yükləyəci dozasından sonra, həmdəmax ki 75 mq dəstəkləyəci dozanın qəbulundan sonra 4 gün ərzində 2 dəfə artır. C istifadədənmax təqribən 30-60 dəqiqədən sonra müşahidə olunur. Xaric olunması Klopidoqrelin qəbulundan sonra təxminən 50% sidiklə və təxminən 46% nəcislə istifadədən sonra 120 saat ərzində xaric olunur. 75 mq dozanın birdəfəlik peroral qəbulundan sonra klopidoqrelin yarım xaricolma dövrü təxmini 6 saat təşkil edir. Qanda dövr edən asəs (qeyri- aktiv) metabolitin yarım xaricolma dövrü birdəfəlik və təkrar qəbulundan sonra 8 saat təşkil edir. Farmakogenetikası CYP2С19 həm aktiv metabolitin, həm də 2-okso-klopidoqrel aralıq metabolitin əmələ gəlməsində iştirak edir. Klopidoqrelin aktiv metabolitinin farmakokinetikası və antitrombositar təsirləri CYP2С19 genotipindən asılı olaraq dəyişir. CYP2С19*1 alleli funksional metabolizmə tam müvafiqdir, halbuki CYP2С19*2 və CYP2С19*3 allelləri qeyri-funksionaldır. CYP2С19*2 və CYP2С19*3 allelləri avropa (85%) və asiya (99%) ləng metabolizatorlarında azalmış funksiyası ilə allellərin böyük hissəsidir. Azalmış metabolizm və ya metabolizmin olmaması ilə assosiasiya olunmuş digər allellər az-az rast gəlir və onlara CYP2С19*4, *5, *6, *7 və *8 daxildir. Orta və ləng CYP2С19 metabolizmin nəticəsi kimi CYP2С19 allellərin üstünlüyü irq/etnik mənsubiyyətindən asılı olaraq müxtəlif olub. Ləng metabolizator statusu olan xəstələrdə yuxarıda təsvir olunmuş itmiş funksiyası ilə iki allel olacaq. CYP2С19 ləng metabolizatorun genotiplərinin tezliyi avropalılar üçün təxminən 2%, 4% afrika irqli və 14% çin mənşəlilər üçün müvafiqdir. Xəstənin CYP2С19 genotipini müəyyən etmək üçün testlər mövcuddur. Ultra-sürətli, sürətli və orta metabolizatorlar arasında aktiv metabolitlə ekspozisiyada və trombositlərin aqreqasiyasının inhibə olunmasında (TAİ) nəzərəçarpan fərq müşahidə olunmayıb. Ləng metabolizatorlarda aktiv metabolitlə ekspozisiya sürətli metabolizatorlarla müqayisədə 63-71% aşağı olub. 600 mq/75 mq doza rejiminin istifadəsindən sonra antitrombositar cavab reaskiyası ləng metabolizatorlarda azaldışmış olub, halbuki orta TAİ (5 mkM ADF) sürətli metabolizatorların TAİ 39% (24 saat) və 58% (5-ci gün) və orta metabolizatorların TAİ 37% (24 saat) və 60% (5-ci gün) ilə müqayisədə 24% (24 saat) və 37% (5-ci gün) təşkil etib. Ləng metabolizatorlar 600 mq/150 mq rejimində olduğu halda aktiv metabolitlə ekspozisiya 300 mq/75 mq rejimində olan ekspozisiyadan fərqli olaraq daha çox olub. Bundan əlavə TAİ 32% (24 saat) və 61% (5-ci gün) təşkil etib, buda ki 300 mq/75 mq rejimində olan ləng metabolizatorlara nisbətən çox olub, lakin 300 mq/75 mq rejimində olan CYP2С19 metabolizatorların digər qrupları ilə analoji olub. Bu qrup xəstələr üçün müvafiq doza rejimi müəyyən olunmayıb. Aktiv metabolitlə ekspozisiya orta metabolizatorlarda 28%, ləng metabolizatorlarda isə – 72% azaldılıb, halbuki trombositlərin aqreqasiyasının inhibəsi (5 mkM ADF) sürətli metabolizatorlarla müqaisədə TAİ müvafiq olaraq 5,9% və 21,4% fərq ilə azaldılıb. Xüsusi populyasiyalar Xüsusi qrup populyasiyalarda (qaraciyər və böyrək funksiyasının pozulması olan) klopidoqrelin aktiv metabolitinin farmakokinetikası məlum deyil. Böyrək funksiyasının pozulması Böyrəklərin ağır xəstəliyi olan xəstələrdə (kreatinin klirensi 5-15ml/dəq) klopidoqrelin gündə 75mq-lı təkrar dozalarından sonra ADF (adenozindifosfat) ilə törədilmiş trombositlərin aqreqasiyası sağlam subyektlərə nisbətən zəif olub (25%), lakin qanaxmanın davametmə müddətinin uzanması klopidoqreli gündə 75mq dozada almış sağlam subyektlərdə müşahidə olunmuş vaxtı ilə analoji olub. Bundan əlavə klinik mənimsənilməsi bütün xəstələrdə yaxşı olub. Qaraciyər funksiyasının pozulması Qaraciyər funksiyasının ağır pozulması olan xəstələrdə 10 gün ərzində klopidoqrelin gündə 75 mq-lı təkrar dozalarından sonra ADF ilə törədilmiş trombositlərin aqreqasiyası sağlam subyektlərdə müşahidə olunmuş inhibə ilə analoji olub. Hər iki qrupda qanaxmanın davametmə müddətinin orta uzanması həmçinin analoji olub. İrqi mənsubiyyət CYP2C19 izofermentinin genlərinin allelilərinin geniş yayılması bu izfoermentin aralıq və ya aşağı fəallığını şərtləndirən, fərqli irs qruplarının nümayəndələrində fərqli olur. Onların monqoloid irqinin nümayəndələrində yayılması barədə ədəbiyyatda məlumat məhduddur və bu, onlarda işemik ağırlaşmaların inkişafı üçün CYP2C19 izofermentinin genotipləşdirilməsinin qiymətini qiymətləndirməyə imkan vermir.

İstifadəsinə göstərişlər

Aterotrombotik halların ikinci dərəcəli profilaktikası -miokard infarktından əziyyət çəkən böyüklər (bir neçə gündən 35 günə qədər), işemik insultdan (7 gündən 6 aya qədər) əziyyət çəkən böyük xəstələr və ya periferik arteriyaların diaqnozlaşdırılmış xəstəlikləri olan xəstələr -kəskin koronar çatışmazlığı sindromundan əziyyət çəkən böyük xəstələr: – ST seqmentinin yüksəlməsi olmamaqla kəskin koronar çatışmazlığı sindromu (qeyri-stabil stenokardiya və ya Q dişciksiz miokard infarktı), o cümlədən koronar damarların üzərində dəridən müdaxilənin gedişində koronar stent qoyulmuş xəstələrə asetilsalisil turşusu ilə (AST) kombinasiya şəklində – trombolitik müalicəyə yararlı medikamentoz müalicədə olan xəstələrdə AST ilə kombinasiya şəklində ST seqment yüksəlməklə kəskin miokard infarktı. Səyrici aritmiya zamanı aterotrombotik və tromboembolik halların profikatikası – damar xəstəliyinin heç olmasa bir risk amili olan səyrici aritmiyalı böyük xəstələrdə, K vitamininin antaqonistlərinə (KVA) dözümsüzlüyü olan xəstələrdə və qanaxma riski böyük olmayan xəstələrdə aterotrombotik və tromboembolik halların (baş beyin insultu daxil olmaqla) qarşısını almaq üçün AST ilə kombinasiya şəklində.

Əks göstərişlər

Təsiredici maddəyə və ya köməkçi maddələrdən hər hansı birinə qarşı yüksək həssaslıq. Qaraciyər funksiyasının ağır pozulması. Kəskin qanaxma, peptik xoradan qanaxma və ya kəllədaxili qansızmalar kimi.

Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri

Qanaxmalar və hematoloji pozulmalar Müalicə zamanı qanaxmaların və arzuolunmaz hematoloji reaksiyaların riski ilə bağlı qanaxmaları göstərən klinik simptomlar əmələ gəldikdə dərhal qanın ümumi analizi və/və ya digər müvafiq analizlər keçirilməlidir (“Əlavə təsiri” böl. bax). Digər antitrombotik vasitələr kimi klopidoqrel də travma, cərrahi və ya digər patoloji hallar ilə bağlı güclü qamaxma riskinə məruz qalan xəstələrdə, həmçinin AST, heparin, IIb/IIIа qlikoprotein inhibitorları ilə və ya qeyri- steroid iltihabəleyhinə preparatlarla (QSİƏP) (SOG-2-nin inhibitorları və ya selektiv serotonin geri udulmasının inhibitorları (SSGUİ), və ya CYP2C19 güclü induktorları, yaxud qəbulu pentoksifillin kimi qanaxmanın inkişaf riski ilə əlaqəli olan digər dərman vasitələri daxil olmaqla) müalicə alan xəstələrdə ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Xəstələri müalicənin ilk həftələrində və/və ya ürəyin üzərində invaziv prosedurlardan sonra və ya cərrahi müdaxilələrdən sonra qanaxmanın (gizli qanaxma daxil olmaqla) hər bir əlamətənin olmasına dair ətraflı yoxlamaq lazımdır. Klopidoqrel ilə birlikdə peroral antikoaqulyantların istifadəsi tövsiyə olunmur, çünki bu, qanaxmanı gücləndirə bilər (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” böl. bax). Əgər xəstə selektiv cərrahi əməliyyət olunmalıdırsa və antitrombositar təsir müvəqqəti olaraq arzuolunmazdırsa, klopidoqrelin qəbulu əməliyyatdan 7 gün əvvəl dayandırılmalıdır. Hər hansı planlaşdırılmış əməliyyatdan əvvəl və yeni dərman preparatı istifadə etməyə başlamazdan əvvəl xəstələr terapevt və stomatoloqlara klopidoqrelin qəbulu barədə məlumat verməlidir. Klopidoqrel qanaxmanın davametmə müddətini uzadır və qanaxmalara meyilli olan patoloji dəyişiklikləri (xüsusən mədə-bağırsaq və gözdaxili) olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Xəstələrə məlumat vermək lazımdır ki, Zilt preparatı qəbul etdikdə (ayrılıqda və ya AST ilə kombinasiya şəklində) qanaxmanın dayandırılması üçün daha çox vaxt tələb edilə bilər və onlarda gözlənilməyən (lokalizasiyasına və ya davametmə müddətinə görə) qanaxmalar əmələ gələrsə, müalicə həkiminə bu barədə məlumat vermək lazımdır. Trombotik trombositopenik purpura (TTP) Çox nadir hallarda Zilt preparatının istifadəsindən sonra, bəzən isə qısamüddətli ekspozisiyadan sonra trombotik trombositopenik purpura (TTP) halları qeyd olunub. O, nevroloji dəyişikliklər, böyrəklərin disfunksiyası və ya qızdırma ilə müşayiət olunan trombositopeniya və mikroangiopatik hemolitik anemiya ilə xarakterizə olunur. TTP həyat üçün təhlükəli haldır və plazmaferez daxil olmaqla təcili müalicə tələb edir. Qazanılmış hemofiliya Klopidoqrelin istifadəsindən sonra qazanılmış hemofiliya barədə məlumat verilib. Qanaxma ilə və ya onsuz təcrid aktivləşdirilmiş qismən tromboplastin vaxtının (aQTV) təsdiq olunmuş uzanması halında qazanılmış hemofiliya müzakirə olunmalıdır. Təsdiq olunmuş qazanılmış hemofiliya diaqnozu olan xəstələrdə klopidoqrelin qəbulunu ləğv edib, müvafiq müalicə təyin etmək və mütəxəssislərin müşahidəsini təşkil etmək lazımdır. Kəskin işemik insult Məlumat olmadığı üçün Zilt preparatı kəskin işemik insultdan sonra ilk 7 gün ərzində tövsiyə olunmur. Çarpaz allergik hiperhəssaslıq Xəstələr anamnezdə digər tienopiridinlərə (məsələn, tiklopidin, prasuqrel) qarşı hiperhəssaslıq üzrə müayinə olunmalıdır, hiperhəssaslıq olduğu halda xəstələr klopidoqreldən müalicə zamanı yüksək həssaslığın əlamətlərinə görə ətraflı yoxlanmalıdır. Böyrək funksiyasının pozulması Böyrək funksiyasının pozulması olan xəstələrdə Zilt preparatı ilə müalicə təcrübəsi məhduddur. Buna görə belə xəstələrdə Zilt ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Qaraciyər funksiyasının pozulması Orta dərəcəli qaraciyər funksiyasının pozulması və hemorragik diatezə meyilli olan xəstələrdə preparatın istifadə təcrübəsi məhduddur. Bununla bağlı bu populyasiyada Zilt ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Bəzi köməkçi maddələr barədə mühüm məlumat Zilt preparatının tərkibində laktoza var. Qalaktozaya dözümsüzlük, Lapp laktaza çatışmazlığı və qlükoza/qalaktoza malabsorbsiya sindromu kimi nadir irsi problemləri olan xəstələr bu preparatı qəbul etməməlidir. Bu preparatın tərkibində hidrogenləşdirilmiş gənəgərçək yağı var və o, mədədə pozğunluq və diareya əmələ gətirə bilər. Pediatriyada istifadəsi Uşaqlarda və 18 yaşa qədər yeniyetmələrdə Zilt preparatından istifadənin təsirivliyi və təhlükəsizliyi müəyyən olunmayıb.

Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri

Qəbulu qanaxmanın inkişaf riski ilə müşayiət olunan dərman vasitələri: Onların klopidoqrellə potensial əlavə təsiri nəticəsində qanaxmanın inkişaf riski yüksək olur. Qəbulu qanaxmanın inkişaf riski ilə müşayiət olunan dərman preparatlarının klopidoqrellə birlikdə qəbulu zamanı ehtiyatlı olmaq lazımdır. Peroral antikoaqulyantlar: klopidoqrel ilə birlikdə peroral antikoaqulyantların istifadəsi tövsiyə olunmur, çünki bu kombinasiya qanaxmanı gücləndirə bilər (“Xüsusi göstərişlər” böl. bax). Baxmayaraq ki, sutkada 75 mq dozada klopidoqrelin qəbulu varfarindən uzun müddət ərzində müalicə almış xəstələrdə S-varfarinin farmakokinetikasını və beynəlxalq normallaşdırılmış nisbəti (BNN) dəyişdirməyib, klopidoqrelin və varfarinin birgə istifadəsi hər iki preparatın hemostaza göstərdiyi təsirə görə qanaxma riskini artırır. IIb/IIIа qlikoproteinin inhibitorları: eyni zamanda IIb/IIIа qlikoprotein inhibitorları qəbul edən xəstələrdə klopidoqrel ehtiyatla istifadə olunmalıdır (“Xüsusi göstərişlər” böl. bax). Asetilsalisil turşusu (AST): AST klopidoqrel ilə əlaqədar ADF induksiyaolunmuş trombositlərin aqreqasiyasını dəyişdirmir, lakin klopidoqrel kollagenlə induksiyaolunmuş trombositlərin aqreqasiyasına AST-nin təsirini gücləndirir. Buna baxmayaraq, eyni zamanda gündə 2 dəfə 500 mq dozada AST-nin qəbulu bir sutka ərzində klopidoqrelin qəbulu ilə əlaqədar qanaxmanın davametmə müddətini nəzərəçarpacaq dərəcədə artırmayıb. Klopidoqrel və asetilsalisil turşusu arasında farmakodinamik qarşılıqlı təsir mümkündür və bu, qanaxma riskinin yüksəlməsinə səbəb olur. Bununla əlaqədar olaraq, bu preparatların birlikdə istifadəsi zamanı ehtiyatlı olmaq lazımdır (“Xüsusi göstərişlər” böl. bax). Buna baxmayaraq, klopidoqrel və asetilsalisil turşusu tam bir ilə qədər birlikdə təyin olunub (“Farmakodinamikası” böl. bax). Heparin: klopidoqrel heparinin dozasına düzəliş tələb etməyib və ya heparinin qanın laxtalanmasına göstərdiyi təsirə təsir etməyib. Eyni zamanda heparinin istifadəsi trombositlərin aqreqasiyasına klopidoqrelin inhibəedici təsirinə təsir etməyib. Klopidoqrel və heparin arasında farmakodinamik qarşılıqlı təsir mümkündür və bu, qanaxma riskinin yüksəlməsinə səbəb olur. Bununla əlaqədar olaraq, bu preparatların birlikdə istifadəsi zamanı ehtiyatlı olmaq lazımdır (“Xüsusi göstərişlər” böl. bax). Trombolitik vasitələr: klopidoqrel ilə birlikdə fibrinspesifik və qeyri-fibrinspesifik trombolitik vasitələrin və heparinin istifadəsinin təhlükəsizliyi kəskin miokard infarktı olan xəstələrdə tədqiq olunub. Klinik əhəmiyyətli qanaxmaların tezliyi trombolitik vasitələrin və heparinin AST ilə birgə istifadəsi zamanı müşahidə olunmuş tezliyi ilə analoji olub (“Əlavə təsiri” böl. bax). Qeyri-steroid iltihabəleyhinə vasitələr (QSİƏV): klopidoqrel ilə birlikdə naproksenin istifadəsi mədə-bağırsaq traktından gizli qan itkisini artırıb. Lakin digər QSİƏV qarşılıqlı təsiri üzrə klinik tədqiqatlar kifayət qədər olmadığına görə bütün QSİƏV üçün mədə-bağırsaq qanaxmaların yüksək riskin xas olub-olmaması hal-hazırda məlum deyil. Bununla əlaqədar QSİƏV (o cümlədən SOG-2 inhibitorların) və klopidoqrelin eyni zamanda istifadəsi ehtiyatlıq tələb edir (“Xüsusi göstərişlər” böl. bax). SSGUİ. SSGUİ trombositlərin fəallaşmasını pozduğu və qanaxmanın inkişaf riskini gücləndirdiyi üçün SSGUİ-nin klopidoqrillə birlikdə qəbulu zamanı ehtiyatlı olmaq lazımdır. Eyni zamanda keçirilən digər müalicə: CYP2C19 induktorları Klopidoqrel qismən CYP2C19 tərəfindən aktiv metabolitinə metabolizə olunduğundan, bu fermentin fəaliyyətini əmələ gətirən dərman vasitələrinin istifadəsi, klopidoqrel aktiv metabolitinin dərman səviyyələrinin artması ilə nəticələnə bilər. Rifampisin, CYP2C19-u güclü şəkildə induksiya edir ki, bu da qanaxma riskini gücləndirə bilən həm klopidoqrel aktiv metabolit səviyyəsinin , həm də trombosit inhibasiyasının artmasına gətirib çıxardır. Ehtiyat olaraq, güclü CYP2C19 induktorlarının eyni vaxtda istifadəsindən çəkinilməlidir. CYP2C19 inhibitorları Nəzərə alaraq ki, klopidoqrel öz aktiv metabolitinə qədər CYP2С19 vasitəsilə qismən metabolizə olunur, ehtimal edilir ki, bu enzimin aktivliyini zəiflədən dərman vasitələrin istifadəsi klopidoqrelin aktiv metabolitinin dərman qatılıqlarının azalmasına səbəb olacaq. Bu qarşılıqlı təsirin klinik əhəmiyyəti aydın deyil. Ehtiyat tədbir kimi CYP2С19 inhibə edən dərman vasitələrin eyni zamanda istifadəsindən imtina etmək lazımdır. Sitoxrom P 2С19 (CYP2С19)450 Farmakogenetika: CYP2С19 ləng metabolizatorlar olan halda xəstələrdə tövsiyə edilən dozalarda klopidoqrelin daha az aktiv metabolitləri əmələ gəlir və o, trombositlərin funksiyasına daha az təsir göstərir. Xəstələrdə CYP2С19 genotipin müayinəsi üçün testlər mövcuddur. CYP2С19 inhibə edən dərman preparatlara omeprazol və ezomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, virokonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin və efavirenz aiddir. Proton pompanın inhibitorları (PPİ): Klopidoqrel ilə birlikdə sutkada 1 dəfə 80 mq dozada qəbul edilən omeprazol yaxud iki dərman preparatların qəbularası 12-saatlıq fasilə etməklə istifadə aktiv metabolitin ekspozisiyasını 45% (yükləyəci doza) və 40% (dəstəkləyəci doza) azaldıb. Azalma trombositlərin aqreqasiyasının azalması ilə 39% (yükləyəci doza) və 21% (dəstəkləyəci doza) əlaqədar olub. Ehtimal edilir ki, klopidoqrel ilə birlikdə qəbul edilən omeprazol həmçinin aktiv metabolitin ekspozisiyasının azalmasına səbəb olacaq. Önəmli kardiovaskulyar hallarda göstərilən bu farmakokinetik (FK)/farmakodinamik (FD) qarşılıqlı təsirin klinik əhəmiyyəti barədə məlumat ziddiyyətli olmuş, və həm müşahidəli, həm də klinik tədqiqatlarda təqdim edilıb. Ehtiyat tədbir kimi klopidoqrel ilə birlikdə omeprazolu və ya ezomeprazolu ehtiyatla istifadə etmək lazımdır (“Xüsusi göstərişlər” böl. bax). Metabolitin ekspozisiyasının cüzi azalması pantoprazol və lansoprazolla birlikdə istifadə zamanı müşahidə edilib. Gündə 1 dəfə 80 mq dozada pantoprazolla müalicə zamanı aktiv metabolitin plazma qatılıqları 20% (yükləyəci doza) və 14% (dəstəkləyəci doza) azalıb. Bu, trombositlərin aqreqasiyasının orta dərəcəli inhibə olunmasının müvafiq olaraq 15% və 11% azalması ilə müşayiət olunub. Bu nəticələr göstərir ki, klopidoqrel pantoprazol ilə birlikdə istifadə oluna bilər. Antasidlər və H -reseptorların blokatorları kimi mədədə turşuluğu azaldan digər dərman2 vasitələrinin klopidoqrelin antitrombositar fəallığına təsir edib-etməməsi barədə sübut yoxdur. Digər dərman preparatları: Atenolol və ya nifedipin və ya hər iki maddə ilə birlikdə klopidoqrel istifadə olunduqda klinik əhəmiyyətli farmakodinamik qarşılıqlı təsirlər müşahidə olunmayıb. Fenobarbitalın və ya estrogenin eyni zamanda istifadəsi klopidoqrelin farmakodinamik aktivliyinə nəzərəçarpan təsir göstərməyib. Diqoksinin və teofillinin farmakokinetikası klopidoqrel ilə birgə istifadə zamanı dəyişilməyib. Antasid vasitələr klopidoqrelin absorbsiya dərəcəsini dəyişdirməyib. CYP2С9 vasitəsilə metabolizə olunan fenitoin və tolbutamid klopidoqrel ilə birlikdə istifadə oluna bilər. CYP2C8 izofermentinin substratları olan dərman vasitələri: Göstərilib ki, klopidoqrel sağlam könüllülərdə repaqlinidin sistem ekspozisiyasını gücləndirib. Klopidoqrel və orqanizmdən əsasən CYP2C8 izofermentinin (məsələn, repaqlinid, paklitaksel) köməyi ilə, onların plazma qatılıqlarının artması riski ilə əlaqədar olaraq, metabolizm yolu ilə xaric olan dərman vasitələrinin birlikdə qəbulu zamanı ehtiyatlı olmaq lazımdır. Gücləndirilmiş antiretrovirus terapiyası (ART): Gücləndirilmiş antiretrovirus terapiyası (ART) ilə müalicə olunan İİV xəstələrində yüksək damar hadisələri riski altındadır. Ritonavir və ya kobisistat ilə gücləndirilmiş ART ilə müalicə qəbul edən İİV xəstələrində əhəmiyyətli dərəcədə azalmış trombosit inhibisiyası göstərilmişdir. Bu araşdırılmış nəticələrin klinik əhəmiyyəti qeyri-müəyyən olsa da, ritonavirlə gücləndirilmiş ART ilə müalicə olunan, maneə törədildikdən sonra yenidən oklüziv hadisələr yaşayan və ya klopidoqrel yükləmə müalicəsi cədvəli altında trombotik hadisələrə məruz qalan İİV-ə yoluxmuş xəstələrin spontan məlumatları var. Klopidoqrel və ritonavirin eyni vaxtda istifadəsi ilə orta trombosit inhibasiyası azaldıla bilər. Bu səbəbdən klopidoqrelin gücləndirilmiş ART-nin müalicələri ilə eyni vaxtda istifadəsi dayandırılmalıdır. Digər P2Y inhibitorlarında olduğu kimi, opioid aqonistlərin eyni vaxtda qəbulu, yavaş-yavaş12 mədə ifrazatı səbəbindən klopidoqrelin absorbsiyasını gecikdirmək və azaltmaq potensialına malikdir. Klinik əhəmiyyəti məlum deyil. Morfin və ya digər opioid aqonistlərin eyni vaxtda qəbulu tələb olunan kəskin koronar sindromlu xəstələrində parenteral antitrombosit agentin istifadəsini nəzərdən keçirin.

Hamiləlik və laktasiya dövründə istifadəsi

Hamiləlik zamanı klopidoqrelin təsiri barədə klinik məlumatlar olmadığı üçün hamiləlik zamanı ehtiyat tədbir kimi klopidoqrel istifadə olunmamalıdır. Klopidoqrelin ana südü ilə xaric olması məlum deyil. Klinikayaqədərki tədqiqatlar göstərıb ki, klopidoqrel ana südünə nüfuz edir. Zilt preparatı ilə müalicə zamanı ana südü ilə qidalandırmanı dayandırmaq tövsiyə olunur. Fertillik Klinikayaqədərki tədqiqatlarda klopidoqrelin fertilliyə təsiri sübut olunmayıb. Nəqliyyat vasitələrini və digər potensial təhlükəli mexanizmləri idarəetmə qabiliyyətinə təsiri Bəzən başgicəllənmə və ya çox nadir hallarda digər əlavə təsirlər meydana çıxa bildiyinə görə avtomobili və mexanizmləri idarə edərkən, preparat ehtiyatla qəbul olunmalıdır.

İstifadə qaydası və dozası

Daxilə qəbul edilir. Qida qəbulundan asılı olmayaraq istifadə edilir. Böyüklər və yaşlı xəstələr Klopidoqrel sutkada 1 dəfə 75 mq dozada qəbul olunur. Kəskin koronar çatışmazlığı sindromundan əziyyət çəkən xəstələr: – ST seqmetinin yüksəlməsi olmamaqla kəskin koronar çatışmazlığı sindromunun (qeyri- stabil stenokardiya və ya Q dişciksiz miokard infarktı): klopidoqrellə müalicəsi 300 mq birdəfəlik yükləyəci doza ilə başlanmalı, sonra isə sutkada 1 dəfə 75mq doza ilə davam etdirilməlidir (sutkada 75-325 mq asetilsalisil turşusu ilə birlikdə). AST-nin daha yüksək dozalarından istifadə qanaxma riskinin yüksəlməsinə səbəb olduğu üçün, tövsiyə edilir ki, AST-nin dozası 100 mq-dan çox olmamalıdır. Müalicənin optimal davametmə müddəti formal olaraq müəyyən olunmayıb. Klinik tədqiqatların nəticələrinə əsaslanaraq preparat 12 aya qədər istifadə edilə bilər, maksimal müsbət təsir müalicədən 3ay sonra müşahidə edilir. – ST seqment yüksəlməklə kəskin miokard infarktı: klopidoqrel 75 mq birdəfəlik sutkalıq dozada qəbul olunmalıdır, müalicə AST və digər trombolitik vasitələrlə birlikdə və ya onlarsız 300 mq yükləyəci doza ilə başlanılır. Kombinəolunmuş müalicə simptomlar əmələ gəldikdən sonra mümkün qədər tez başlanmalıvə heç olmasa 4 həftə ərzində davam etdirilməlidir. Klopidoqrellə AST-nin kombinasiyası ilə müalicənin müsbət təsiri 4 həftədən sonra bu xəstəlik zamanı tədqiq olunmayıb (“Farmakodinamikası” böl. bax). – Səyrici aritmiyası olan xəstələrə klopidoqrel 75 mq birdəfəlik sutkalıq dozada təyin olunmalıdır. Müalicəyə AST-nin qəbulu ilə başlamaq (sutkada 75-100 mq) və klopidoqrel ilə kombinasiya şəklində onun istifadəsini davam etmək lazımdır (“Farmakodinamikası” böl. bax). Əgər doza qəbulu unudularsa – dərmanın qəbulunun adi planlaşdırılmış vaxtından sonra 12 saatdan az keçibsə: xəstələr dozanı dərhal qəbul etməli və bundan sonra növbəti dozanı dərmanın qəbulunun adi planlaşdırılmış vaxtında qəbul etməlidirlər. – 12 saatdan çox keçibsə: xəstələr növbəti dozanı dərmanın qəbulunun adi planlaşdırılmış vaxtında qəbul etməli, lakin buraxılmış dozanı əvəz etmək üçün ikiqat doza qəbul etməməlidirlər. Böyrək funksiyasının pozulması Böyrək funksiyasının pozulması olan xəstələrdə müalicə təcrübəsi məhduddur (“Xüsusi göstərişlər” böl. bax).

Əlavə təsirləri

Qanaxmalar həm klinik tədqiqatlarda, həmdə ki postmarketinq dövründə (əsasən müalicənin ilk ayında qeydə alınıb) qeydə alınmış ən tez-tez baş verən reaksiyadır. Klinik tədqiqatlarda qeyd olunmuş və ya spontan məlumatlarda təqdim edilmiş arzuolunmaz reaksiyalar aşağıda göstərilib: Tez-tez (≥1/100, 1/10) -hematoma və travmatik əzilmə -burun qanaxması -mədə-bağırsaq qanaxması, diareya, qarında ağrı, dispepsiya -punksiya baş verən nahiyədə qanaxma, qançırlar Bəzən (≥1/1000,<1/100) -trombositopeniya, leykopeniya, eozinofiliya -kəllədaxili qanaxma (letal nəticələnən bir neçə hallar barədə məlumat verilib), baş ağrısı, paresteziya, başgicəllənmə -gözlərə qansızma (konyunktival, okulyar, retinal) -mədə və 12 barmaq bağırsağın xorası, qastrit, qusma, ürəkbulanma, qəbizlik, meteorizm -səpgilər, qaşınma, dəridə qansızmaları (purpura) -hematuriya -qanaxma müddətinin uzanamsı, neytrofillərin sayının azalması, trombositlərin sayının azalması Nadir (≥1/10000, <1/1000) -neytropeniya, o cümlədən ağır -vertiqo (vestibulyar başgicəllənmə) -retroperitoneal qanaxma – ginekomastiya Çox nadir (<1/10000) -trombotik trombositopenik purpura (TTP), aplastik anemiya, pansitopeniya, aqranulositoz, ağır trombositopeniya, qranulositopeniya, anemiya, zərdab xəstəliyi, anafilaktoid reaksiyaları -hallüsinasiyalar, şüurun qarışığı -dadbilmə hissinin pozulması, agevziya -ağır qanaxma, əməliyyat yarasından qanaxma, vaskulit, hipotenziya -respirator traktından qanaxmalar (qan hayxırması, ağciyər qan axması), bronxospazm, interstisial pnevmonit -mədə-bağırsaq və retroperitonel qanaxmalar letal nəticə ilə, pankreatit, kolit (o cümlədən xoralı və limfositar), stomatit -kəskin qaraciyər çatışmazlığı, hepatit, qaraciyər funksiyasının analizlərinin patoloji göstəriciləri -bullyoz dermatit (toksik epidermal nekroliz, Stivens-Conson sindromu, çoxformalı eritema, kəskin ümumiləşmiş ekzantematoz pustulez (KÜEP)), angioedema, eritematoz səpgi, övrə, ekzema və yastı dəmrov -skelet-əzələ qanaxmaları (hemartroz, artrit, artralgiya, mialgiya) -qlomerulonefrit, qanda kreatinin səviyyəsinin yüksəlməsi -qızdırma Məlum deyil (mövcud olan məlumatlara əsasən qiymətləndirmək mümkün olmur) -qazanılmış hemofiliya -eozinofil pnevmoniya -tienoropiridinə qarşı çarpaz hiperhəssazlıq dərman reaksiyası (məsələn, tiklopidin, prasuqrel) -çarpaz hiperhəssaslıq dərman reaksiyası, eozinofiliya və sistem simptomlarla dərman səpgisi (DRESS) -klopidoqrelə qarşı hiperhəssaslıq reaksiyaları ilə şərtlənən Kounis sindromu (vazopastik allergik stenokardiya/allergik miokard infarktı) -ağır hipoqlikemiyanın inkişafına səbəb ola biləcək avtoimmun insulin sindromu, xüsusilə də, DRA4 subnövlü HLA olan xəstələrdə (ən çox yaponlarda təsadüf edilir)

Doza həddinin aşılması

Simptomları: klopidoqrelin qəbulundan sonra doza həddinin aşılması qanaxmaların davametmə müddətinin uzanmasına və qanaxmaların sonrakı ağırlaşmalarına gətirə bilər. Müalicəsi: qanaxma baş verdikdə müvafiq müalicə tələb oluna bilər. Klopidoqrelin farmakoloji aktivliyinə qarşı antidot yoxdur. Əgər uzanmış qanaxma vaxtına təcili düzəliş lazım gələrsə, trombositlərin transfuziyası klopidoqrelin təsirini aradan qaldıra bilər.

Buraxılış forması

Örtüklü tabletlər, 75 mq. 7 tablet, blisterdə. 4 blister içlik vərəqə ilə birlikdə karton qutuya qablaşdırılır.

Saxlanma şəraiti

25ºС-dən yüksək olmayan temperaturda saxlamaq lazımdır. Rütubətdən qorumaq məqsədilə orijinal qablaşdırmada saxlamaq lazımdır. Uşaqların əli çatmayan yerdə saxlamaq lazımdır.

Yararlılıq müddəti

3 il. Yararlılıq müddəti bitdikdən sonra istifadə etmək olmaz.

Aptekdən buraxılma şərti

Resept əsasında buraxılır.

İstehsalçı

KRKA d.d., Novo mesto, Slovenia. KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska c. 6, 8501 Novo mesto, Slovenia. Azərbaycanda Nümayəndəlik Xocalı Prospekti 55, AGA Biznes Mərkəzi. Tel.: (+99412) 464 40 22/23; (+99450) 264 29 27.