Rivoksar 20 mq N28 tablet

Dərman vasitəsinin istifadəsi üzrə təlimat (xəstələr üçün)

RİVOKSAR örtüklü tabletlər Beynəlxalq patentləşdirilməmiş adı: Rivaroxaban

Tərkibi

Təsiredici maddələr:1 tabletin tərkibində 20 mq rivaroksaban vardır. Köməkçi maddələr: mikrokristallik sellüloza (Tip 102), laktoza qranula (laktoza monohidrat SD) (inək südündən əldə edilir), natrium kroskarmelloza, hidroksipropil metilsellüloza (E5) (hipromelloza), maqnezium stearat, poloksamer 188 * (mikronizə), qırmızı opadri 04F250010 . * Hipromelloza/ HPMC 2910 Makroqol/ PEG Titan dioksid Qırmızı dəmir oksid

Təsviri

Tünd qırmızı rəngli, dairəvi, hər iki tərəfi qabarıq, bir üzündə “R4” həkk olunmuş örtüklü tabletlərdir.

Farmakoterapevtik qrupu

Trombəleyhinə vasitə. Xa faktorunun birbaşa inhibitoru. АТС kodu: В01AF01.

Farmakoloji xüsusiyyətləri

Təsir mexanizmi Rivaroksaban, oral biomənimsənilməsi ilə selektiv, birbaşa Xa (Fxa) faktorunun inhibitorudur. Xa faktorunun inhibəsi həm trombinin əmələ gəlməsini, həm də trombozun inkişafını inhibə edərək qanın laxtalanma kaskadının daxili və xarici yollarını kəsir. Rivaroksaban trombini inhibə etmir (aktivləşdirilmiş faktor II) və trombositlər üzərində heç bir təsir göstərmir. Farmakodinamikası İnsanlarda Xa faktorunun aktivliyinin dozadan asılı olaraq, inhibə edildiyi müşahidə edilib. Testdə Neoplastin istifadə edilərsə, protrombin vaxtı (PTV), plazma konsentrasiyaları (r dəyəri 0,98-ə bərabərdir) ilə yaxından əlaqəli olaraq, dozadan asılı şəkildə rivaroksabandan təsirlənir. Digər reaktivlər fərqli nəticələr verəcəkdir. Beynəlxalq Normallaşmış Nisbət (INR) yalnız kumarinlər üçün kalibrlənmiş və təsdiqləndiyindən və başqa heç bir antikoaqulyant üçün istifadə edilə bilmədiyindən, PTV oxuması saniyələr içində edilməlidir. DVT və PE müalicəsi ilə təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısını almaq üçün rivaroksaban istifadə edən xəstələrdə onun gündə iki dəfə 15 mq və ya gündə bir dəfə 20 mq qəbulundan 2-4 saat sonra (maksimum təsir zamanı), 5/95 faiz PTV (Neoplastin), müvafiq olaraq, 17-32 saniyə və 15-30 saniyə arasında dəyişdi. Ən aşağı dərman konsentrasiyasında (tabletin qəbulundan 8-16 saat sonra) gündə iki dəfə qəbul edilən 15 mq üçün 5/95 faiz 14 ilə 24 saniyə arasında və gündə bir dəfə qəbul edilən 20 mq üçün 13 ilə 20 saniyə (tabletin qəbulundan 18-30 saat sonra) aralığında oldu. Qeyri-valvular atrial fibrillasiyası olan və insult və sistem emboliyanın qarşısını almaq üçün rivaroksaban istifadə edən xəstələrdə gündə tək doza 20 mq tablet və ya orta dərəcəli böyrək çatışmazlığında gündə tək doza 15 mq qəbulundan 1-4 saat sonra (maksimum təsir zamanı), 5/95 faiz PTV (Neoplastin) sırasıyla 14-40 saniyə ilə 10-50 saniyə arasında dəyişdi. Ən aşağı dərman konsentrasiyasında 5/95 faiz dərəcəsi (tablet qəbulundan 16-36 saat sonra) gündə bir dəfə 20 mq ilə müalicə edilən pasiyentlərdə 12 ilə 26 saniyə aralığında, orta dərəcədə böyrək çatışmazlığı olan gündə bir dəfə 15 mq ilə müalicə edilən pasiyentlərdə 12 ilə 26 saniyə aralığındadır. Sağlam yetkin könüllülərdə (n=22) rivaroksabanın farmakodinamik xüsusiyyətlərinin dəyişməsinə dair bir klinik farmakoloji tədqiqatda 3 faktorlu PCC (II, IX və X faktorları) və 4 faktorlu PCC (II, VII, IX və X faktorları) olmaqla, 2 fərqli PCC tipinin tək dozalarının (50 BV/kq) təsirləri qiymətləndirildi. 3 faktorlu PCC, 30 dəqiqə ərzində ortalama Neoplastin PT dəyərlərini təxminən 1,0 saniyə azaltdıqda, 4 faktorlu PCC təxminən 3,5 saniyə azaltdı. Bunun əksinə olaraq, 3 faktorlu PCC, 4 faktorlu PCC ilə müqayisədə endogen trombinin əmələ gəlməsində dəyişikliklərin geri çevrilməsinə daha çox və daha sürətli ümumi təsir göstərdi. Aktivləşdirilmiş qismən tromboplastin vaxtı (aPTT) və HepTest də dozadan asılıdır, lakin rivaroksabanın farmakodinamik təsirini qiymətləndirmək üçün tövsiyə edilmir. Klinik rejimdə rivaroksabanla müalicə zamanı laxtalanma parametrlərini izləməyə ehtiyac yoxdur. Amma, klinik göstəriş olduqda, rivaroksaban səviyyələri kalibrlənmiş Xa anti-faktor kəmiyyət testləri ilə ölçülə bilər. Klinik effektivlik və təhlükəsizlik Qeyri-valvular atrial fibrillasiyalı xəstələrdə insult və sistem emboliyanın qarşısının alınması Rivaroksaban klinik proqramı, qeyri-valvular atrial fibrillasiya (AF) xəstələrində insult və sistem emboliyanın qarşısının alınmasında rivaroksabanın effektivliyini nümayiş etdirmək üçün hazırlanıb. İkiqat kor ROCKET AF tədqiqatında 14264 xəstə ya gündə bir dəfə peroral 20 mq rivaroksaban (kreatinin klirensi 30-49 ml/dəq olan orta dərəcəli böyrək çatışmazlıqlı xəstələrdə gündə bir dəfə peroral 15 mq) ya da INR hədəfi 2,5 (terapevtik aralıq 2-3) olacaq varfarin müalicəsinə randomizə edildi. Müalicədəki orta müddət 19 ay, ümumi müalicə müddəti isə 41 aya qədər müddəti əhatə etdi. Xəstələrin 34,9%-i asetilsalisil turşusu, 11,4%-i amiodaron daxil olmaqla III sinif antiaritmiklər istifadə edirdi. İnsultun birincili birləşmiş son nöqtəsində və MSS ilə əlaqəli olmayan sistem emboliyada rivaroksaban varfarinə oxşar təsir göstərdi. Protokola görə, müalicə rivaroksaban istifadə edən 188 xəstədə (ildə 1,71%) və varfarin istifadə edən 241 xəstədə aparıldı (ildə 2,16%) (oxşarlıq üçün HR 0.79; Eİ 95%, 0,66-0,96; P<0,001). ITT-yə görə analiz edilən bütün randomizə xəstələr arasında birincili hadisələr rivaroksaban istifadəsində 269 (ildə 2,12%) və varfarin istifadəsində 306 (ildə 2,42%) (HR 0,88; 95% Eİ, 0,74-1,03; oxşarlıq üçün P<0,001; üstünlük üçün P=0,117) təşkil etdi. ITT analizində ierarxik sırada test edildiyi şəkildə ikincili son nöqtələrin nəticələri Cədvəl 3-də göstərilib. Varfarin qrupundakı xəstələr arasında INR dəyərləri zamanın ortalama 55%-də terapevtik aralıq (2,0-3,0) içindədir. Rivaroksabanın təsiri TTR göstəricisində (2,0-3,0 Hədəf INR Aralığındakı Zaman) fərqlilik göstərmədi (qarşılıqlı təsir üçün P=0,74). Mərkəzə görə ən yüksək kvartildə, varfarinə qarşı rivaroksaban ilə risk nisbəti (HR) 0,74 oldu (95% Eİ, 0,49-1,12). Əsas təhlükəsizlik nəticələrinin (böyük və böyük olmayan klinik əhəmiyyətli qanaxma hadisələri) insidens nisbəti hər iki müalicə qrupu üçün də oxşar oldu (bax Cədvəl 4). Cədvəl 3: Mərhələ III ROCKET AF effektivliyinin nəticələri Tədqiqatda iştirak edən Valvular olmayan atrial fibrillasiya xəstələrində ITT effektivlik populyasiya analizləri Rivaroksaban Gündə bir dəfə 20 mq 2,5-lik hədəf INR-ə Təhlükə (orta dərəcədə böyrək titrlənən Varfarin. nisbəti (95%) çatışmazlığı olan (terapevtik aralıq 2,0- Eİ, p-dəyəri, Müalicə dozası xəstələrdə gündə bir 3,0) üstünlük testi dəfə 15 mq) Hadisə nisbəti Hadisə nisbəti (100 xəstə/il) (100 xəstə/il) 269 306 0,88İnsult və MSS ilə əlaqəli (2,12) (2,42) (0,74 – 1,03)olmayan sistem emboliya 0,117 572 609 0,94İnsult və MSS ilə əlaqəli (4,51) (4,81%) (0,84- 1,05)olmayan sistem emboliya və 0,265vaskulyar ölüm 659 709 0,93İnsult və MSS ilə əlaqəli (5,24) (5,65) (0,83 – 1,03)olmayan sistem emboliya, 0,158vaskulyar ölüm və miokard infarktı 0,90 253 281 (0,76 – 1,07)İnsult (1,99) (2,22) 0,221 0,74 20 27 (0,42 – 1,32)MSS ilə əlaqəli olmayan (0,16) (0,21) 0,308sistem emboliya 130 142 0,91Miokard infarktı (1,02) (1,11) (0,72-1,16) 0,464 Cədvəl 4: Mərhələ III ROCKET AF tədqiqatının təhlükəsizlik nəticələri Tədqiqatda iştirak edən Valvular olmayan atrial fibrillasiyalı xəstələr populyasiya Rivaroksaban Gündə bir dəfə 20 mq Varfarin Təhlükə (orta dərəcəli böyrək hədəf INR 2.5 nisbəti çatışmazlığı olan xəstələrdə üçün titrlənmişdir (95% Eİ) Müalicə dozası gündə 15 mq bir dəfə ) (terapevtik sıra p dəyəri Hadisə nisbəti 2-3) (100 xəstə / il) (100 xəstə / il) Hadisə nisbəti (100 xəstə / il) 1475 1449 1,03Klinik cəhətdən əhəmiyyətli (14,91) (14,52) (0,96–1,11)və böyük olmayan qanaxma 0,442hadisələri 395 386 1,04Böyük qanaxma hadisələri (3,60) (3,45) (0,90–1,20) 0,576 27 55 0,50Qanaxma səbəbiylə ölüm * (0,24) (0,48) (0,31–0,79) 0,003 91 133 0,69Kritik orqanlarda qanaxma** (0,82) (118) (0,53–0,91) 0,007 55 84 0,67Kəllədaxili qanaxma* (0,49) (0,74) (0,47–0,93) 0,019 305 254 1,22Hemoqlobin həddinin aşağı (2,77) (2,26) (1,03–1,44)düşməsi * 0,019 183 149 1,25≥2 ədəd qablaşdırılmış (1,65) (1,32) (1,01–1,55)qırmızı qan hüceyrəsi və ya 0,044tam qan transfuziyası* 1185 1151 1,04Klinik cəhətdən əhəmiyyətli (11,80) (11,37) (0,96–1,13)böyük olmayan qanaxma 0,345hadisələri 208 250 0,85Bütün səbəblərdən ölüm (1,87) (2,21) (0,70–1,02) 0,073 a) Müalicədəki təhlükəsizlik populyasiyası * nominal olaraq əhəmiyyətli Mərhələ III ROCKET AF tədqiqatına əlavə olaraq, tromboembolik hadisələr və böyük qanaxmaların daxil olduğu prospektiv, tək qollu, təsdiqlənmə sonrası, invaziv olmayan, açıq etiketli, kohort tədqiqatı (XANTUS) aparıldı. Qeyri-valvular fibrillasiyalı 6785 xəstə insult və MSS ilə əlaqəli olmayan sistem emboliyanın qarşısının alınması üçün klinik praktikada qeydiyyata alındı. Orta CHADS2 və HAS-BLED nəticələri ROCKET AF-də müvafiq olaraq 3,5 və 2,8, XANTUS-da isə ortalama CHADS2 və HAS-BLED nəticələrinin hər ikisi də 2,0 oldu. Böyük qanaxma 100 xəstə ilində 2,1 təşkil etdi. Ölümcül qanaxma 100 xəstə ilində 0,2, kəllədaxili qanaxma isə 100 xəstə ilində 0,4 olaraq bildirildi. İnsult və ya MSS ilə əlaqəli olmayan sistem emboliya 00 xəstə ilində 0,8 olaraq qeyd edildi. Klinik praktikada aparılan bu müşahidələr bu göstəricidəki sübut olunmuş təhlükəsizlik profili ilə uyğundur. Kardioversiya Kardiovaskulyar hadisələrin qarşısının alınması üçün, rivaroksabanı dozası tənzimlənmiş KVA (K vitamininin antoqonistləri) ilə müqayisə etmək üçün (2:1 nisbətində randomizə) kardiyoversiya planlanan qeyri-valvular atrial fibrilasiyalı 1504 xəstə (əvvəllər peroral antikoaqulyantlar istifadə etmiş və əvvəldən müalicə alan) ilə perspektiv, kor, randomizə olunmuş, açıq etiketli, çox mərkəzli, araşdırma məqsədli tədqiqat (X-VERT) aparıldı. TEE rəhbərlikli (müalicədən 1-5 gün əvvəl) və ya ənənəvi kardioversiya (müalicədən ən az üç h əftə əvvəl) strategiyaları istifadə edildi İlkin effektivlik nəticəsi (bütün insultlar, keçici işemik hücum, MSS ilə əlaqəli olmayan sistem emboliya, miokard infarktı (Mİ) və ürək-damar ölümü), rivaroksaban qrupunda 5 (0,5%) xəstədə (n=978) və KVA qrupunda 5 (1,0%) xəstədə (n=492; RR 0,50; 95% Eİ, 0,15-1,73; dəyişdirilmiş ITT populyasiyası) meydana gəldi. Əsas təhlükəsizlik nəticəsi (böyük qanaxma) sırasıyla rivaroksaban (n=988) və KVA (n=499) qruplarında 6 (0,6%) və 4 (0,8%) xəstədə (RR 0,76; 95% Eİ 0,21-2,67; təhlükəsizlik populyasiyası) meydana gəldi. Bu kəşf məqsədli tədqiqat, kardioversiya şəraitində rivaroksaban və KVA müalicə qrupları arasında oxşar effektivliyi və təhlükəsizliyi nümayiş etdirdi. Perkutan koronar müdaxilə (PCI) zamanı stend yerləşdirilmiş qeyri-valvular atrial fibrillasiyalı xəstələr iki rivaroksaban rejimi və bir KVA rejiminin təhlükəsizliyini müqayisə etmək üçün birincili aterosklerotik xəstəlik zamanı stend yerləşdirilən PCI tətbiq edilmiş, qeyri-valvular atrial fibrillasiyalı 2124 xəstə ilə randomizə, açıq etiketli, çox mərkəzli tədqiqat (PIONEER AF-PKG) aparıldı. Xəstələr ümumiyyətlə 12 aylıq müalicə üçün 1:1:1 şəkildə randomizə edildi. İnsult anamnezi və ya TIA keçmişi olan xəstələr xaric edildi. Qrup 1, gündə bir dəfə rivaroksaban 15 mq (kreatinin klirensi 30-49 ml/dəq olan xəstələrdə gündə bir dəfə 10 mq) ilə birlikdə P2Y12 inhibitoru qəbul etdi. Qrup 2; 1, 6 və ya 12 ay ərzində gündə iki dəfə rivaroksaban 2,5 mq+ DAPT (ikiqat antitrombositar terapiya, yəni klopidoqrel 75 mg [və ya alternativ P2Y12 inhibitoru] və aşağı dozada asetilsalisil turşusu [ASA]), sonra gündə bir dəfə 15 mq rivaroksaban (və ya kreatinin klirensi 30-49 ml/dəq olan könüllülərdə 10 mq) və əlavə olaraq aşağı dozada ASA qəbul etdi. Qrup 3; 1, 6 və ya 12 ay rəzində dozası tənzimlənmiş KVA üstəgəl DAPT qəbulundan sonra dozası tənzimlənmiş KVA və aşağı dozada ASA qəbul etdi. Birincili təhlükəsizlik son nöqtəsi olan klinik cəhətdən əhəmiyyətli qanaxma hadisələri, qrup 1, qrup 2 və qrup 3-də sırasıyla 109 (15,7%), 117 (16,6%) və 167 (24,0%) könüllüdə meydana gəldi (müvafiq olaraq, HR 0,59; 95% Eİ 0,47-0,76; p<0,001 və HR 0,63; 95% Eİ 0,50-0,80; p<0,001). İkincili sonlanma nöqtəsi (ürək-damar hadisələrinin kombinasiyası KV ölüm, Mİ və ya insult) müvafiq olaraq qrup 1, qrup 2 və qrup 3-də müvafiq olaraq, 41 (5,9%), 36 (5,1%) və 36 (5,2%) könüllüdə meydana gəldi. Rivaroksaban rejimlərinin hər biri, KVA rejimi ilə müqayisədə stend implantasiyası edilmiş qeyri- valvular atrial fibrillasiyalı xəstələrdə klinik cəhətdən əhəmiyyətli qanaxma hadisələrində əhəmiyyətli azalma göstərdi. PIONEER AF-PKG-nin ilkin hədəfi təhlükəsizliyi qiymətləndirməkdir. Bu populyasiyadakı effektivlik məlumatları (tromboembolik hadisələr daxil olmaqla) məhduddur. DVT və PE müalicəsi və təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısının alınması 12800-dən çox xəstə dörd randomizə, nəzarətli faza III klinik sınağa (Einstein DVT, Einstein PE və Einstein Uzatma və Einşteyn Seçimi) qatıldı və əlavə olaraq da, Einstein DVT və Einstein PE tədqiqatlarından toplanmış məlumatlarla əvvəlcədən təyin olunmuş bir analiz aparıldı. Bütün tədqiqatların ümumi müalicə müddəti 21 aydır. Einstein DVT tədqiqatında, 3449 kəskin DVT xəstəsi, təkrarlanan DVT müalicəsi ilə təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısını almaq üçün tədqiq edildi (simptomatik PE olan xəstələr bu tədqiqatdan kənarlaşdırıldı). Tədqiqatçının klinik qərarından asılı olaraq müalicə müddəti 3, 6 və ya 12 aya qədər çəkdi. Kəskin DVT üçün ilk 3 həftəlik müalicədə gündə iki dəfə 15 mq rivaroksaban tətbiq edildi. Sonra 20 mq tək doza rivaroksaban istifadə edildi. EINSTEIN PE tədqiqatında 4832 kəskin PE xəstəsi PE müalicəsi və təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısının alınması üçün tədqiq edildi. Tədqiqatçının qərarından asılı olaraq müalicə müddəti 3,6 və ya 12 aya qədər çəkdi. Kəskin PE-nin ilkin müalicəsində 3 həftə ərzində gündə iki dəfə 15 mq rivaroksaban istifadə edilmişdir. Sonra gündəlik bir doza 20 mq rivaroksaban tətbiq edildi. EINSTEIN DVT və EINSTEIN PE sınaqlarında, K vitamini antaqonisti ilə enoksaparin müalicəsinin kombinasiyasından ibarət olan müqayisəli müalicə rejimi, PT/INR terapevtik aralığa ≥2,0) ən azı 5 gün boyunca tətbiq olundu Müalicə, PT/INR dəyərlərinin terapevtikçatana qədər ( aralıqda (2,0-3,0) qalmasını təmin etmək üçün dozası tənzimlənmiş K vitamini antaqonisti ilə davam etdirildi Einstein Extension tədqiqatında DVT və ya PE keçirmiş 1197 xəstə təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısının alınması üçün tədqiq edildi. DVT-nin müalicə müddətini 6 ilə 12 ay arasında tamamlayan xəstələrdə, araşdırma aparan şəxsin klinik qərarı ilə, əlavə 6 və ya 12 ay daha müalicə davam etdirildi. Gündə bir dəfə tək doza 20 mq rivaroksaban rejimi plasebo ilə müqayisə edildi. Einstein, DVT, PE və Extension tədqiqatları əvvəlcədən təyin olunmuş birincili və ikincili effektivlik nəticələrini istifadə etdi. Əsas effektivlik nəticəsi təkrarlanan DVT və ölümcül ya da ölümcül olmayan PE-nin birləşməsi kimi təyin olunan simptomatik təkrarlanan VTE idi. İkincili effektivlik nəticəsi, təkrarlanan DVT, ölümcül olmayan PE və bütün səbəblərdən olan ölümlərin kombinasiyası kimi müəyyən edilmişdir. Einstein Choice tədqiqatında, təsdiqlənmiş simptomatik DVT və/və ya PE ilə 6-12 aylıq antikoaqulyant müalicəni tamamlayan 3396 xəstə ölümcül PE və ya ölümcül olmayan simptomatik təkrarlanan DVT və ya PE-nin qarşısını almaq üçün tədqiq edildi. Davamlı terapevtik dozada antikoaqulyantın göstəriş olduğu xəstələr tədqiqatdan kənarlaşdırıldı. Müalicə müddəti fərdi randomizə tarixindən asılı olaraq 12 aya qədərdir (ortalama 351 gün). Gündə bir dəfə rivaroksaban 20 mq və gündə bir dəfə 10 mq rivaroksaban gündə bir dəfə 100 mq asetilsalisil turşusu ilə müqayisə edildi. Birincili effektivlik nəticəsi təkrarlanan DVT və ya ölümcül və ya ölümcül olmayan PE-nin kombinasiyası kimi təyin olunan simptomatik təkrarlanan VTE oldu. Einstein DVT tədqiqatında (bax. Cədvəl 5), rivaroksabanın birincili effektivlik nəticəsi üçün ən azı enoksaparin/KVA qədər effektiv olduğu göstərildi (p <0,0001 (ekvivalentlik testi); təhlükə nisbəti: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (üstünlük testi)). Sözügedən xalis klinik faydanın (birincili effektivlik nəticəsi və əlavə olaraq böyük qanaxma hadisələri) 0,67 təhlükə nisbəti ilə birlikdə ((95% Eİ =0,47- 0,95), nominal p=0,027) rivaroksabanın lehinə olduğu bildirildi. INR dəyərləri ortalama 189 gün müalicə müddətinin 60,3%-dir və 3-, 6- və 12 aylıq nəzərdə tutulan müalicə müddəti qruplarda müvafiq olaraq, 55,4%, 60,1% və 62,8% ilə terapevtik aralıq içində qaldı. Enoksaparin/KVA qrupunda bərabər ölçülü triadalarda ortalama mərkəz TTR səviyyəsi ilə təkrarlanan VTE (qarşılıqlı təsir (P= 0,932) insidensi arasında dəqiq bir əlaqə olmadı. Birincili təhlükəsizlik nəticələrinin (böyük və ya klinik cəhətdən əhəmiyyətli böyük olmayan qanaxma hadisələri) və ikincil təhlükəsizlik nəticələrinin (böyük qanaxma hadisələri) görülmə nisbəti hər iki müalicə qrupunda oxşar oldu. Cədvəl 5: Faza III Einstein DVT tədqiqatının effektivlik və təhlükəsizlik nəticələri Tədqiqatda iştirak edən Simptomatik kəskin dərin venaların trombozu olan 3449 xəstə populyasiya a b Rivaroksaban Enoksaparin/VKA Müalicənin dozası və müddəti 3, 6 ya da 12 ay 3, 6 ya da 12 ay N=1731 N=1718 Simptomatik təkrarlanan 36 51 VTE* (2,1%) (3,0%) Simptomatik təkrarlanan PE 20 18 (1,2%) (1,0%) Simptomatik təkrarlanan 14 28 DVT (0,8%) (1,6%) Simptomatik PE ve DVT 1 0 (0,1%) Ölümcül PE/ PE istisna 4 6 edilməyən ölüm (0,2%) (0,3%) Böyük və ya klinik 139 138 əhəmiyyətli böyük olmayan (8,1%) (8,1%) qanaxma Böyük qanaxma hadisəsi 14 20 (0,8%) (1,2%) a) 3 həftə ərzində gündə iki dəfə 15 mq rivaroksaban, sonra gündə bir dəfə 20 mq. b) Ən az 5 gün KVA ilə üst-üstə düşən və sonra VKA-nın izlədiyi enoksaparin. *p:<0,0001 (əvvəlcədən təyin olunmuş 2,0 HR-ə bərabər aktivlik), p=0,076 (üstünlük) HR:0,68 (0,44-1,04). Einstein PE tədqiqatında (bax. Cədvəl 6), rivaroksabanın birincili effektivlik nəticəsində enoksaparin/KVA ilə eyni dərəcədə effektiv olduğu göstərildi (p=0,0026 (bərabər effektivlik testi); HR:1,123 (0,749 – 1,684)). Əvvəlcədən təyin edilmiş xalis klinik fayda (birincili effektivlik nəticəsi və böyük qanaxma hadisələri) 0,849 HR ilə bildirildi ((95% Eİ: 0,633-1,139) nominal p dəyəri p=0,275). INR dəyərləri, 215 günlük ortalama müalicə müddəti üçün müddətin ortalama 63%-i ilə terapevtik aralıq daxilindədir və 3, 6 və 12 aylıq nəzərdə tutulan müalicə müddəti qruplarında sırasıyla müddətin 57%, 62% və 65%-i oldu. Enoksaparin/KVA qrupunda bərabər ölçülü üçdə birlik dilimlərdə orta mərkəz TTR (2,0-3,0-lik Hədəf INR Aralığında zaman) səviyyəsi və təkrarlanan VTE insidensi arasında arasında aydın bir əlaqə tapılmadı (qarşılıqlı təsirdə p=0,082). Mərkəzə nisbətən ən yüksək üçdə birlik dilimdə, varfarinlə müqayisədə rivaroksaban ilə HR 0,642 (95% Eİ: 0,277-1,484) oldu. Birincili təhlükəsizlik nəticəsi üçün insidens dərəcələri (böyük və ya klinik baxımdan əhəmiyyətli böyük olmayan qanaxma hadisələri), rivaroksaban müalicə qrupunda (10,3% (249/2412)) enoksaparin/ KVA müalicə qrupu (11,4% (274/2405)) ilə müqayisədə biraz daha aşağı oldu. İkincili təhlükəsizlik nəticəsi üçün insidens (böyük qanaxma hadisələri), rivaroksaban qrupunda (1,1% (26/2412)), 0,493 HR ilə (95% Eİ: 0,308-0,789) enoksaparin/KVA qrupuna (0,2% (52/2405)) görə ondan biraz daha aşağı oldu. Cədvəl 6: Mərhələ III EINSTEIN PE tədqiqatının effektivlik və təhlükəsizlik nəticələri Tədqiqatda iştirak edən Kəskin simptomatik pulmonar emboliyalı 4832 xəstə populyasiya a b Rivaroksaban Enoksaparin/VKA Müalicənin dozası və müddəti 3, 6 və 12 ay 3, 6 ya da 12 ay N=2419 N=2413 Simptomatik təkrarlanan 50 44 (2,1%) (1,8%)VTE* Simptomatik təkrarlanan PE 23 20 (1,0%) (0,8%) Simptomatik təkrarlanan 18 17 (0,7%) (0,7%)DVT Simptomatik PE ve DVT 0 2 (<0,1%) Ölümcül PE/ PE istisna 11 7 (0,5%) (0,3%)edilməyən ölüm Böyük və ya klinik əhəmiyyətli 249 274 böyük olmayan qanaxma (10,3%) (11,4%) Böyük qanaxma hadisəsi 26 52 (1,1%) (2,2%) a) 3 həftə ərzində gündə iki dəfə 15 mq, sonra gündə bir dəfə 20 mq rivaroksaban. b) Ən az 5 gün ərzində KVA ilə üst-üstə düşən və KVA-nın izlədiyi enoksaparin. *p<0,0026 (əvvəllər göstərilmiş 2,0-lik HR ilə bərabər effektivlik), p=1,123 (0,749-1,684). Einstein DVT və EINSTEIN PE tədqiqat nəticələrinin əvvəlcədən təyin edilmiş təhlili aparılmışdır (Cədvəl 7-ə baxın). Cədvəl 7: Faza III EINSTEIN DVT və EINSTEIN PE sınaqlarının toplanmış analizində effektivlik və təhlükəsizlik nəticələri Tədqiqatda iştirak edən Kəskin simptomatik dərin venaların trombozu ya da populyasiya pulmonar emboliyalı 8281 xəstə a b Rivaroksaban Enoksaparin/ VKA Müalicənin dozası və 3,6 ve 12 ay 3,6 ya da 12 ay müddəti N=4150 N=4131 Simptomatik təkrarlanan 86 95 VTE* (2,1%) (2,3%) Simptomatik təkrarlanan 43 38 * (1,0%) (0,9%)PE Simptomatik təkrarlanan 32 45 DVT (0,8%) (1,1%) Simptomatik PE ve DVT 1 2 (<0,1%) (<0,1%) Ölümcül PE/ PE istisna 15 13 (0,4%) (0,3%)edilməyən ölüm 388 412 Böyük və ya klinik (9,4%) (10,0%) əhəmiyyətli böyük olmayan qanaxma 40 72 Böyük qanaxma hadisəsi (1,0%) (1,7%) a) 3 həftə ərzində gündə iki dəfə 15 mq, sonra gündə bir dəfə 20 mq rivaroksaban. b) Ən az 5 gün KVA ilə üst-üstə düşən və KVA-nın izlədiyi enoksaparin. *p <0,0001 (əvvəlcədən təyin olunan 1,75 HR-ə bərabər effektivlik); HR: 0,886 (0,661-1,186). Toplanmış analizin əvvəlcədən təyin edilmiş xalis klinik faydası (birincili effektivlik nəticəsi və böyük qanaxma hadisələri) 0,771 HR ((95% Eİ: 0,614-0,967), nominal p-dəyəri p=0,0244) ilə bildirildi. Einstein Extension tədqiqatında (bax. Cədvəl 8), rivaroksaban birincili və ikincili effektivlik nəticələrinə görə plasebodan üstün oldu. Birincili təhlükəsizlik nəticəsində (böyük qanaxma hadisələri), rivaroksabanın gündə bir dəfə 20 mq dozası ilə müalicə olunan xəstələrdə plasebo ilə müqayisədə say baxımından əhəmiyyətsiz daha yüksək insidens nisbəti müşahidə edildi. İkincili təhlükəsizlik nəticəsi (böyük və ya klinik baxımdan əhəmiyyətli böyük olmayan qanaxma hadisələri) gündə bir dəfə rivaroksaban 20 mq ilə müalicə olunan xəstələrdə plasebo ilə müqayisədə daha yüksək göstəricilər göstərdi. Cədvəl 8: Faza III Einstein Extension tədqiqatının effektivlik və təhlükəsizlik nəticələri Tədqiqatda iştirak edən Təkrarlanan tromboembolizmin qarşısının alınması və populyasiya müalicəsi üçün 1197 xəstə a PlaseboRivaroksaban Müalicənin dozası və müddəti 6 və ya 12 ay6 və ya 12 ay N=594N=602 Simptomatik təkrarlanan 8 42 VTE* (1,3%) (7,1%) Simptomatik təkrarlanan PE 2 13 (0,3%) (2,2%) Simptomatik təkrarlanan 5 31 DVT (0,8%) (5,2%) Ölümcül PE/ PE istisna 1 1 edilməyən ölüm (1,3%) (7,1%) Böyük qanaxma hadisəsi 4 0 (0,7%) (0,0%) Böyük və ya klinik əhəmiyyətli 32 7 böyük olmayan qanaxma (5,4%) (1,2%) a) Gündə bir dəfə 20 mq rivaroksaban. *p<0,0001 (üstünlük); HR: 0,185 (0,087-0,393). Einstein Choice tədqiqatında (bax. Cədvəl 9), rivaroksaban 20 mq və 10 mq-ın hər ikisi birincili effektivlik nəticəsinə görə 100 mq asetilsalisil turşusundan üstün oldu. Birincili təhlükəsizlik nəticəsi (əhəmiyyətli qanaxma hadisələri), gündə 100 mq asetilsalisil turşusu ilə müqayisədə gündə bir dəfə 20 mq və 10 mq rivaroksaban ilə müalicə olunan xəstələrdə oxşar oldu. Cədvəl 9: Faza III Einstein Seçimi işinin effektivliyi və təhlükəsizlik nəticələri Tədqiqatda iştirak Təkrarlanan venoz tromboembolizmin qarşısının alınması ve edən populyasiya davamlı müalicəsi üçün 3396 xəstə Günde bir dəfə Günde bir dəfə Günde bir dəfə ASA Müalicə dozası rivaroksaban 20 mq rivaroksaban 10 mq 100 mq N=1107 N=1127 N=1131 Müalicə müddəti 349 [189-362] 353 [190-362] 350 [186-362] medianı gün gün gün Simptomatik 17 13 50 təkrarlanan VTE (1,5%)* (1,2%)** (4,4%) Simptomatik 6 6 19 təkrarlanan PE (0,5%) (0,5%) (1,7%) Simptomatik 9 8 30 təkrarlanan DVT (0,8%) (0,7%) (2,7%) Ölümcül PE/ PE 2 0 2 istisna edilməyən (0,2%) (0,0%) (0,2%) / ölümölüm Simptomatik 19 18 56 təkrarlanan VTE, (%1,7) (%1,6) (%5,0) Mİ, insult veya MSS ilə əlaqəli olmayan sistem emboliya Böyük qanaxma 6 5 3 hadisələri (0,5%) (0,4%) (0,3%) Klinik əhəmiyyətli böyük olmayan 30 22 20 qanaxma (2,7) (2,0) (1,8) Simptomatik təkrarlanan VTE və 23 17 53 ya böyük qanaxma (2,1%)+ (1,5%)++ (4,7%) (xalis klinik fayda) *p <0,01 (üstünlük) gündə bir dəfə ASA 100 mq ilə müqayisədə rivaroksaban gündə bir dəfə 20 mq; HR = 0,34 (0,20-0,59) **p <0,01 (üstünlük) gündə bir dəfə ASA 100 mq ilə müqayisədə rivaroksaban gündə 10 mq; HR = 0,26 (0,14-0,47) + Gündə bir dəfə ASA 100 mq ilə müqayisədə gündə bir dəfə 20 mq rivaroksaban; HR=0,44 (0,27- 0,71), p=0,0009 (nominal) ++ Gündə bir dəfə ASA 100 mq ilə müqayisədə gündə bir dəfə 10 mq rivaroksaban; HR=0,32 (0,18-0,55), p <0,0001 (nominal). Faza III EINSTEIN proqramına əlavə olaraq, təkrarlanan VTE, böyük qanaxma və ölüm daxil olan mərkəzi nəticə qərarı ilə perspektivli, invaziv olmayan, açıq etiketli bir kohort tədqiqatı (XALIA) aparıldı. Kəskin DVT olan 5142 xəstə, klinik praktikada antikoaqulyant müalicəsi ilə müqayisədə rivaroksabanın uzunmüddətli təhlükəsizliyini araşdırmaq üçün qeydiyyata alındı. Rivaroksabanın əsas qanaxma, təkrarlanan VTE və bütün səbəblərdən ölüm nisbəti müvafiq olaraq 0,7%, 1,4% və 0,5% -dir. Yaş, xərçəng və böyrək çatışmazlığı da daxil olmaqla xəstənin ilkin xüsusiyyətlərində fərqlər mövcuddur. Rivaroksabanın böyük qanaxma, təkrarlanan VTE və bütün səbəblərdən olan ölümdə baxım standartı ilə müqayisədə tənzimlənmiş HR, müvafiq olaraq 0,77 (95% Eİ 0,40-1,50), 0,91 (95% Eİ 0,54-1,54) və 0,51 (95% Eİ 0,24-1,07) oldu. Klinik təcrübədəki bu nəticələr, bu göstərişlərdəki müəyyən edilmiş təhlükəsizlik profili ilə uyğundur. Yüksək risk daşıyan üçlü müsbət antifosfolipid sindromlu xəstələr Tədqiqatçı tərəfindən dəstəklənən randomizə edilmiş, açıq etiketli, çox mərkəzli bir araşdırmada, kor sonlanma nöqtəsi qərar vermə yanaşması istifadə edilərək, tromboz tarixi ilə antifosfolipid sindromu diaqnozu olan və tromboembolik hadisələr baxımından yüksək risk daşıyan (lupus antikoaqulyant, antikardiolipin anticisimləri və anti-beta 2-qlikoprotein I anticisimləri şəklində 3 fosfolipid testi müsbət olan xəstələrdə) xəstələrdə, rivaroksaban və varfarin müqayisə edildi. Bu tədqiqat, rivaroksaban qolundakı xəstələrdə çox sayda hadisələr baş verdiyinə görə 120 xəstə qəbul edildikdən sonra erkən müddətdə dayandırıldı. Orta izləmə müddəti 569 gündür. Əlli doqquz xəstə 20 mq rivaroksaban (kreatinin klirensi <50 ml/dəq olan xəstələr üçün 15 mq) və 61 xəstə varfarin (INR 2,0-3,0) qəbul etmək üçün randomizə edildi. Rivaroksaban müalicəsinə randomizə olunmuş xəstələrin 12%-də tromboembolik hadisələr müşahidə edildi (4 işemik insult və 3 miokard infarktı). Varfarin müalicəsinə randomizə edilən xəstələrdə heç bir hadisə bildirilmədi. Rivaroksaban qrupunda 4 xəstədə (7%) və varfarin qrupunda 2 xəstədə (3%) böyük qanaxma baş verdi. Farmakokinetikası Absorbsiyası Tabletin qəbulundan sonra rivaroksaban sürətlə əmilir və 2-4 saat ərzində maksimum konsentrasiyalar (Cmax) müşahidə edilir. Rivaroksabanın oral absorbsiyası demək olar ki, tamdır və oral biomənimsənilməsi 2,5 mq və 10 mq dozada aclıq/toxluq vəziyyətdən asılı olmayaraq yüksəkdir (80%-100%). Yeməklə qəbulu, 10 və AUC dəyərinə (əyri altındakı sahəni) təsir etmir.mq dozada rivaroksabanın Cmax Absorbsiya azaldığına görə, oral biomənimsənilmə, aclıq vəziyyətində 20 mq tabletin qəbulunda 66% təşkil edir. Rivoksar 20 mq tablet qida ilə qəbul edildikdə, ortalama AUC, aclıq vəziyyətində qəbul edilən tabletlə müqayisədə 39% artdı və demək olar ki, tam absorbsiya və yüksək oral biomənimsənilmə göstərdi. Rivoksar 15 mq və 20 mq qida ilə qəbul edilməlidir. Rivaroksabanın farmakokinetikası, aclıq vəziyyətində gündə bir dəfə qəbul olunan təxminən 15 mq dozaya qədər demək olar ki, xəttidir. Toxluq vəziyyətində 10 mq, 15 mq və 20 mq tabletlər doza proporsionallığı ilə xarakterizə olunur. Rivaroksabanın farmakokinetikası fərdlər arası 30-40% dəyişkənlik ilə orta dərəcədədir. Rivaroksabanın sorulması preparatın mədə-bağırsaq traktından xaric olunma sahəsindən asılıdır. Rivaroksaban qranulları nazik bağırsağın proksimal şöbələrində xaric olduğu zaman tabletlərlə müqayisədə AUC və C dəyəri 29% və 56% azaldı. Preparat nazik bağırsağın distal şöbələrindənmax və ya yoğun bağırsaqdan xaric olduğu zaman məruziyyət daha da azalır. Rivaroksabanın mədənin distal hissəsinə yeridilməsinə yol vermək olmaz, belə ki, bu, absorbsiya səviyyəsinin və bununla əlaqədar olaraq preparatın təsirinin aşağı düşməsinə gətirib çıxara bilər. Alma püresi ilə qarışdırılaraq peroral tətbiq edilən və ya suda həll edilərək suspenziya şəkildə mədə zondu vasitəsilə yeridilən 20 mq rivaroksaban tablet və bütöv tablet ilə bənzər biomənimsənilmə (AUC və C ) əldə edildi. Rivaroksabanın əvvəlcədən bilinən, doza proporsiyalı farmakokinetikmax profilini nəzərə alaraq, bu tədqiqatda əldə edilən biomənimsənilmə göstəricisi, çox güman ki, rivaroksabanın daha aşağı dozalarına da tətbiq edilə bilər. Paylanması İnsan orqanizmində rivaroksabanın böyük hissəsi (92-95%) plazmanın zülalları ilə bağlıdır, bu zaman zərdab albumini əsas bağlayıcı komponent rolunu oynayır. Paylanma həcmi (Vss) təxminən 50 l təşkil edir. Biotransformasiyası Tətbiq olunan rivaroksaban dozasının təxminən 2/3 hissəsi metabolik deqradasiyaya məruz qalır. Eliminasiyası Deqradasiyaya uğramış hissənin yarısı böyrək, digər yarısı nəcislə xaric olur. Tətbiq edilən dozanın qalan 1/3-i əsasən renal ifraz yolu ilə birbaşa böyrəklə xaric olur və sidikdə dəyişməz aktiv maddə şəklində tapılır. Rivaroksaban CYP3A4, CYP2J2 və CYP-dən asılı olmayan mexanizmlərlə metabolizə olunur. Morfolinon hissəsinin oksidləşdirici deqradasiyası və amid bağlarının hidrolizi əsas biotransformasiya sahələridir. İn vitro tədqiqatlara əsasən rivaroksaban P-gp (P-qlikoprotein) və Bcrp (döş xərçənginə qarşı müqavimət zülalı) daşıyıcı zülalların substratıdır. Dəyişməmiş rivaroksaban insan plazmasındakı ən vacib birləşmədir, qan dövranında böyük və ya aktiv metabolit tapılmaz. Təxminən 10 l/saat-lıq sistem klirens ilə rivaroksaban aşağı klirensli dərman kimi təsnif edilə bilər. 1 mq dozanın venadaxili tətbiqindən sonra, yarımxaricolma dövrü təxminən 4,5 saatdır. Peroral tətbiqin ardından, eliminasiya məhdud absorbsiya dərəcəsi ilə əlaqələndirilir. Rivaroksabanın plazmadan eliminasiyası gənc fərdlərdə 5-9 saat, yaşlılarda 11-13 saatlıq terminal yarımparçalanma dövrü ilə həyata keçir. Xəttilik /Qeyri-xəttilik Rivaroksabanın farmakokinetikası gündə bir dəfə ac vəziyyətdə qəbul edilən təxminən 15 mq-a qədər dozada xətti olur. Toxluq vəziyyətində rivaroksaban 10 mq, 15 mq və 20 mq-lıq tabletləri doza proporsionallığı göstərdi. Daha yüksək dozalarda, rivaroksaban aşağı biomənimsənilmə ilə həll olunma ilə məhdud absorbsiya və yüksək dozalarda azalan absorbsiya dərəcəsi göstərər. Pasiyentlərdə spesifik xüsusiyyətlər Geriatrik populyasiya Yaşlı xəstələr, təməl olaraq aşağı (gözəçarpan) ümumi və renal klirenslə əlaqədar olaraq təxminən 1,5 saat yüksək ortalama AUC dəyərləri ilə gənc xəstələrdən daha yüksək plazma konsentrasiyası nümayiş etdirir. Dozada düzəlişə ehtiyac yoxdur. Cins Kişi və qadın xəstələr arasında farmakokinetik və farmakodinamik xüsusiyyətlərdə klinik cəhətdən gözəçarpan bir fərq yoxdur. Fərqli çəki kateqoriyaları Bədənin ağırlığı (<50 kq və ya >120 kq), rivaroksabanın plazma konsentrasiyalarına cüzi (25%-dən az) təsir göstərir. Dozada düzəlişə ehtiyac yoxdur. Uşaqlar və yeniyetmələr Təhlükəsizlik və effektivlik 18 yaşınadək uşaqlarda və yeniyetmələrdə təsbit edilməyib. Etnik fərqlər Qafqaz, Afro-Amerikan, Latın kökənli, Yapon və ya Çinli xəstələrdə preparatın farmakokinetikası və farmakodinamikası ilə əlaqəli klinik baxımdan etnik fərqlər müşahidə edilmədi. Qaraciyər çatışmazlığı Yüngül qaraciyər çatışmazlığı olan sirroz xəstələrində (Çayld Pug A) rivaroksabanın farmakokinetikasında az qala sağlam nəzarət qrupu ilə müqayisə ediləcək qədər kiçik dəyişikliklər müşahidə edildi (rivaroksabanın AUC dəyərində ortalama 1,2 qat artım). Orta dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı olan sirroz xəstələrində (Çayld Pug B), rivaroksabanın orta AUC dəyəri sağlam könüllülərə nisbətən 2,3 dəfə artdı. Sərhədsiz AUC dəyəri 2,6 dəfə artdı. Bu xəstələrdə, orta dərəcədə böyrək çatışmazlığı olan xəstələrə bənzər şəkildə, rivaroksabanın böyrək eliminasiyası azaldı. Ağır qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələr haqqında məlumat yoxdur. Orta dərəcədə qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə sağlam könüllülərlə müqayisədə Xa faktorunun fəaliyyətinin inhibəsi 2,6 dəfə artdı. Eynilə, PT uzanması 2,1 dəfə artdı. Orta dərəcədə qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələr rivaroksabana daha həssasdır. Bu, konsentrasiya ilə PT arasında daha sürətli bir FD /FK əlaqəsi ilə nəticələnir. Rivoksar, koaqulopatiya ilə əlaqəli qaraciyər xəstələrində və Çayld Pug B və C təsnifatlı sirrozlu xəstələr daxil olmaqla, kliniki baxımdan əhəmiyyətli qanaxma riski olan xəstələrdə əks göstərişdir. Böyrək çatışmazlığı Kreatinin klirensinin ölçülməsi ilə qiymətləndirilən böyrək funksiyasında azalma ilə əlaqəli olaraq rivaroksaban məruziyyətində artım müşahidə edilir. Yüngül (kreatinin klirensi: 50-80 ml/dəq), orta (kreatinin klirensi: 30-49 ml/dəq) və ya ağır (kreatinin klirensi:15-29 ml/dəq) böyrək çatışmazlığı olan şəxslərdə rivaroksabanın plazma konsentrasiyaları (AUC) müvafiq olaraq 1,4, 1,5 və 1,6 dəfə artıb. Farmakodinamik təsirlərdə müvafiq artımlar daha qabarıqdır. Yüngül, orta və ya ağır böyrək çatışmazlığı olan şəxslərdə faktor Xa aktivliyinin ümumi inhibəsi, sağlam könüllülərlə müqayisədə müvafiq olaraq 1,5, 1,9 və 2,0 dəfə artdı; Eynilə, PT uzanması sırasıyla 1,3, 2,2 və 2,4 dəfə artdı. Kreatinin klirensi <15 ml/dəq olan xəstələrdə məlumat yoxdur. Plazma zülalları ilə yüksək dərəcədə bağlandığına görə rivaroksabanın dializ ilə təmizlənməsi gözlənilmir. Bu preparatın kreatinin klirensi <15 ml/dəq olan xəstələrdə istifadəsi tövsiyə edilmir. Rivaroksaban kreatinin klirensi 15-29 ml/dəq olan ağır böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Xəstələrdə farmakokinetik məlumatlar Kəskin DVT müalicəsi üçün gündə bir dəfə 20 mq rivaroksaban qəbul edən xəstələrdə, dozadan 2-4 saat və təqribən 24 saat sonra geometrik ortalama konsentrasiya (90% təxmin edilən interval) müvafiq olaraq 215 (22-535), və 32 (6 – 239) mkq/l oldu. Farmakokinetik/farmakodinamik əlaqə Rivaroksaban və Xa faktorunun aktivliyi arasındakı əlaqə ən yaxşı E modeli ilə izah edildi. PTmax üçün xətti kəsişmə modeli ümumiyyətlə məlumatları daha yaxşı izah etdi. İstifadə olunan müxtəlif PT reaktivlərindən asılı olaraq maillik əhəmiyyətli dərəcədə fərqləndi. Neoplastin PT istifadə edildikdə, başlanğıc PT dəyəri təqribən 13 saniyə, maillik isə təxminən 3-4 saniyə/(100 mkq/l) təşkil edir. II və III mərhələdə FK/FD analizlərinin nəticələri sağlam könüllülərdən alınan məlumatlarla uyğun gəldi. Klinikayaqədərki təhlükəsizlik məlumatları Təhlükəsizlik farmakologiyası, tək dozalı toksiklik, genotoksiklik, fototoksiklik, kanserogen potensial və yuvenil toksikliyin konvensional tədqiqatlara əsaslanan klinik olmayan məlumatları insanlar üçün xüsusi bir təhlükə olmadığını ortaya çıxardı. Təkrarlanan doza toksiklik tədqiqatlarında müşahidə olunan təsirlər əsasən rivaroksabanın şişirdilmiş farmakodinamik aktivliyindən qaynaqlanır. Siçovullarda, yüksək IgG və IgA plazma səviyyələri klinik əhəmiyyətli məruzqalma səviyyələrində müşahidə edildi. Siçovullarda kişi və ya qadın fertilliyinə heç bir təsir müşahidə edilmədi. Heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlar, rivaroksabanın farmakoloji təsiri ilə əlaqəli reproduktiv toksiklik göstərdi (məsələn, hemorragik ağırlaşmalar). Klinik əhəmiyyətli plazma konsentrasiyalarında embrio-fetal toksiklik (implantasiya sonrası itki, geriləmiş/irəliləmiş ossifikasiya, qaraciyərdə çoxsaylı açıq rəngli nöqtələr) və yayılmış malformasiya hallarının artması ilə plasentada dəyişikliklər müşahidə edildi. Siçanlarda aparılan prenatal və postnatal tədqiqatlarda, analarda toksiki dozaların istifadəsinin uşağın canlılığında azalmaya səbəb olduğu müşahidə edildi.

İstifadəsinə göstərişlər

Rivoksar qeyri-valvular mənşəli atrial fibrillasiyası olan; • durğun ürək çatışmazlığı • arterial hipertenziya • ≥ 75 yaş • şəkərli diabet • əvvəllər keçirilmiş insult və ya tranzitor işemik hücum kimi bir və ya bir neçə risk faktoruna sahib böyük xəstələrdə insultun və sistem emboliyanın qarşısının alınması üçün göstərişdir. Rivoksar böyük xəstələrdə dərin venaların trombozunun (DVT) müalicəsi ilə kəskin DVT sonrası təkrarlanan DVT və Pulmonar Emboliyanın (PE) qarşısının alınmasında göstərişdir. Rivoksar böyük xəstələrdə Pulmonar Emboliyanın (PE) müalicəsi ilə təkrarlanan PE və DVT-nin qarşısının alınması üçün göstərişdir.

Əks göstərişlər

Rivoksar preparatının istifadəsi aşağıdakı pasiyentlərdə əks göstərişdir. • rivaroksabana və ya preparatın köməkçi maddələrinə qarşı yüksək həssaslıq; • kilinik əhəmiyyətli aktiv qanaxmaları olan pasiyentlər; • mövcud və ya son dövrlərdə keçirilmiş mədə-bağırsaq xorası, yüksək qanaxma riskli bədxassəli neoplazma, son dövrlərdə baş verən beyin və ya onurğa beyni zədələnməsi, yeni keçirilmiş beyin, onurğa beyni və ya oftalmoloji əməliyyat, yaxın zamanlarda baş verən kəllədaxili qanaxma, bilinən və ya şübhəli ezofageal varislər, arteriovenoz malformasiyalar, vaskulyar anevrizmalar və ya böyük intraspinal və ya intraserebral vaskulyar anomaliyalar kimi böyük qanaxma riski yaradan lezyonlar və hallar; • Açıq bir mərkəzi venoz və ya arterial kateterin açıq qalması üçün tələb olunan dozalarda fraksiya edilməmiş heparinin (UFH) istifadə edildiyi hallar və ya antikoaqulyant müalicədə keçid edilən xüsusi şərtlərdə xaricində başqa hər hansı bir antikoaqulyant preparatla eyni zamanda [məsələn, UFH, aşağı molekulyar ağırlıqlı heparinlər (enoksaparin, dalteparin və s.), heparin törəmələri (fondaparinuks və s.), oral antikoaqulyantlar (varfarin, apiksaban, dabiqatran, eteksilat edoksaban və s.)] müalicə; • Çayld Pug təsnifatına əsasən B və C sinifli sirroz xəstələri daxil olmaqla, koaqulopatiya və klinik əhəmiyyətli qanaxma riski ilə əlaqəli qaraciyər xəstəliyi; • hamiləlik və laktasiya dövrü.

Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri

Müalicə müddətində antikoaqulyasion tətbiqə uyğun klinik nəzarət tövsiyə olunur. Qanaxma riski Digər antikoaqulyantlarda olduğu kimi, Rivoksar qəbul edən xəstələri qanaxma əlamətlərinə görə diqqətlə müşahidə edilməlidir. Qanaxma riskinın artdığı hallarda ehtiyatla istifadə edilməsi tövsiyə olunur. Şiddətli qanaxma baş verərsə, Rivoksar preparatının tətbiqi dayandırılmalıdır. Klinik tədqiqatlarda mukozal qanaxmalar (epistaksis, diş əti qanamaları, mədə-bağırsaq qanamaları, menstrual qanaxma və ya anormal vaginal qanaxma daxil olmaqla genitourinar qanaxma kimi) və anemiya, KVA müalicəsi ilə müqayisə edildikdə uzunmüddətli rivaroksabanla müalicədə daha çox rast gəlinib. Buna görə də, yetərli klinik nəzarətə əlavə olaraq, hemoqlobin/hematokrit ədədinin qiymətləndirilməsi üçün laboratoriya testləri, gizli qanaxmanın aşkarlanması və əhəmiyyətli qanaxmanın klinik əhəmiyyətini təyin etmək üçün əvəzsiz ola bilər. Aşağıda detallı şəkildə izah edildiyi kimi, bir çox xəstə alt qrupu yüksək qanaxma riski altındadır. Bundan əlavə, bu xəstələr müalicə başladıqdan sonra qanaxma fəsadları və anemiya əlamətləri və simptomlarına görə diqqətlə izlənilməlidir. Hemoqlobin və ya qan təzyiqində açıqlanmayan bir enmə varsa, qanaxma yeri axtarılmalıdır. Rivaroksabanla müalicə rutin məruzqalma monitorinqi tələb etsə də, kalibrlənmiş anti-faktor Xa kəmiyyət testi ilə ölçülən rivaroksaban səviyyələri, rivaroksabana məruz qalma ilə bağlı məlumatların doza həddinin aşılması və təcili cərrahiyyə kimi klinik qərarlara kömək edə biləcəyi müstəsna hallarda faydalı ola bilər. Böyrək çatışmazlığı Şiddətli böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə (kreatinin klirensi <30 ml/dəq) rivaroksabanın plazma səviyyələri əhəmiyyətli dərəcədə arta bilər (ortalama 1,6 qat), bu da qanaxma riskinin artmasına səbəb ola bilər. Rivoksar, kreatinin klirensi 15-29 ml/dəq olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Kreatinin klirensi <15 ml/dəq olan xəstələrdə istifadəsi tövsiyə edilmir. Rivoksar eyni zamanda rivaroksabanın plazma konsentrasiyasını artıran digər dərman vasitələri qəbul edən orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə (kreatinin klirensi 30-49 ml/dəq) ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsirlər Azol-antifunqallar (məsələn, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol və posakonazol) və ya HİV proteaza inhibitorları ilə (məsələn, ritonavir) eyni zamanda sistem müalicə alan xəstələrdə Rivoksar preparatının istifadəsi tövsiyə edilmir. Bu aktiv maddələr həm CYP3A4, həm də P-gp-nin güclü inhibitorlarıdır. Bu səbəbdən, bu dərman vasitələri rivaroksabanın plazma konsentrasiyasını klinik cəhətdən əhəmiyyətli dərəcədə artıra bilər (ortalama 2,6 qat). Bu qanaxma riskinin artmasına səbəb ola bilər. Xəstələr, qeyri-steroid iltihab əleyhinə preparatlar (QSİƏP), asetilsalisil turşusu, antiaqreqant vasitələr və ya selektiv serotonin gerialım inhibitorları (SSGİ) və ya serotonin norepinefrin gerialım inhibitorları (SNGİ) kimi hemostaza təsir edən dərman vasitələri ilə eyni vaxtda müalicə edilərkən diqqətli olmaq lazımdır. Ulserativ mədə-bağırsaq xəstəliyi riski olan xəstələrdə uyğun profilaktik müalicə nəzərdən keçirilə bilər. Qanaxmanın digər risk faktorları Rivaroksaban, digər antitrombotiklər kimi, qanaxma riskinin artdığı aşağıdakı hallarda tövsiyə edilmir: • Anadangəlmə və ya qazanılmış qanama pozğunluqları • Nəzarətsiz ciddi arterial hipertoniya • Aktiv xora olmadan potensial qanaxma fəsadlarına səbəb ola biləcək digər mədə-bağırsaq xəstəlikləri (iltihabi bağırsaq xəstəliyi, ezofagit, qastrit və qastroezofageal refluks xəstəliyi) • Vaskulyar retinopatiya • Bronxoektaziya və ya anamnezdə pulmonar qanaxma Protez ürək qapaqları olan xəstələr Rivaroksaban son zamanlarda transkateter aorta qapağının dəyişdirilməsi (TAVR) əməliyyatı olunmuş xəstələrdə tromboprofilaktika üçün istifadə edilməməlidir. Protez ürək qapaqcıqları olan xəstələrdə rivaroksabanın təhlükəsizliyi və effektivliyi öyrənilməyib. Bu səbəbdən rivaroksabanın bu populyasiyada kifayət qədər antikoaqulyasiyanı təmin etdiyini dəstəkləyən məlumat yoxdur. Bu xəstələrin Rivoksar ilə müalicəsi tövsiyə edilmir. Antifosfolipid sindromlu xəstələr Antifosfolipid sindromu və anamnezində tromboz olan xəstələrdə rivaroksaban daxil olmaqla birbaşa təsirli oral antikoaqulyantların (DOAC) istifadəsi tövsiyə edilmir. Xüsusilə üçlü pozitiv xəstələrdə (lupus antikoaqulyant, antikardiolipin anticismləri və anti-beta 2-qlikoprotein I anticisimləri) DOAC müalicəsi, vitamin K antaqonistləri ilə müalicəyə nisbətdə daha yüksək təkrarlanan trombotik hadisələrlə əlaqəli ola bilər. Perkutan koronar müdaxilə zamanı stend yerləşdirilən qeyri-valvular atrial fibrillasiyalı xəstələr Bu populyasiyada effektivlik məlumatları məhduddur. Anamnezdə insult/keçici işemik hücum (TİA) olan xəstələrdə istifadəsinə dair məlumatlar yoxdur. Xəstəliyi olan xəstələr haqqında məlumat yoxdur. Hemodinamik cəhətdən qeyri-sabit PE xəstələri və ya tromboliz və ya pulmonar embolektomiya zəruriyyəti olan xəstələr Hemodinamik cəhətdən stabil olmayan və ya tromboliz və ya pulmonar embolektomiya tətbiqi düşünülən pulmonar emboliya olan xəstələrdə Rivoksar preparatının təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən edilmədiyindən, bu kimi klinik vəziyyətlərdə Rivoksar preparatı fraksiya olunmamış (standart) heparinə alternativ olaraq tövsiyə edilmir. Spinal/epidural anesteziya və ya punksiya Neyroksial anesteziya (spinal/epidural anesteziya) və ya spinal/epidural punksiya tətbiq edildikdə, tromboembolik fəsadların qarşısını almaq üçün antitrombotik vasitələrlə müalicə olunan xəstələrdə uzunmüddətli və ya daimi ifliclə nəticələnə biləcək epidural və ya spinal hematomanın inkişaf riski var. Bu hadisələrin riski əməliyyatdan sonra daimi epidural kateterlərin istifadəsi zamanı ya da hemostaza təsir edən dərman vasitələrinin eyni zamanda istifadəsi ilə arta bilər. Bu risk travmatik və ya təkrarlanan epidural və ya spinal punksiya ilə də arta bilər. Nevroloji pozğunluğun əlamətlər və simptomlarının (məsələn, ayaqlarda hissiyatın itməsi və ya zəiflik, bağırsaqların və ya sidik kisəsinin disfunksiyaları) tez-tez izlənilməsi lazımdır. Əgər nevroloji pozğunluq aşkar edilərsə dərhal diaqnoz və müalicə tələb olunur. Antikoaqulyasiya olunmuş xəstələrdə və ya tromboprofilaktika üçün antikoaqulyasiya ediləcək xəstələrdə neyroaksial müdaxilədən əvvəl həkim fayda/risk nisbətini qiymətləndirməlidir. Bu kimi hallarda, 20 mq rivaroksabanın istifadəsi ilə bağlı klinik təcrübə yoxdur. Rivaroksaban və neyroaksial (epidural/spinal) anesteziya və ya spinal punksiyanın eyni vaxtda istifadəsi ilə əlaqəli potensial qanaxma riskini azaltmaq üçün rivaroksabanın farmakokinetik profili nəzərdən keçirilməlidir. Rivaroksabanın antikoaqulyant təsirinin aşağı olduğu düşünüldükdə, epidural kateter və ya lumbar punksiya yerləşdirmək və ya çıxarma tətbiqi üçün ən yaxşı şəkildə edilir. Bununla birlikdə, hər bir xəstədə kifayət qədər aşağı antikoaqulyant təsiri əldə etmək üçün vaxt dəqiq bilinmir. Epidural kateterin çıxarılması üçün rivaroksabanın son tətbiqindən sonra yarımparçalanma ömrünün ən az 2 qatı bir müddət, yəni gənc xəstələrdə ən az 18 saat, yaşlı xəstələrdə 26 saat keçməlidir. Növbəti rivaroksabanın dozası kateter çıxarıldıqdan ən azı 6 saat sonra tətbiq olunmalıdır. Travmatik punksiya baş verərsə, rivaroksabanın qəbulu 24 saat təxirə salınmalıdır. İnvaziv prosedurlar və cərrahi müdaxilədən əvvəl və sonra doza tövsiyələri İnvaziv prosedur və ya cərrahi müdaxilə tələb olunduqda, mümkünsə və həkimin klinik qərarına əsasən Rivoksar 20 mq müdaxilədən ən az 24 saat əvvəl dayandırılmalıdır. Proseduru ertələmək mümkün deyilsə, müdaxilənin aktuallığına qarşı artan qanaxma riski qiymətləndirilməlidir. Rivoksar, klinik vəziyyətin icazə verməsi və müalicə edən həkim tərəfindən yetərli hemostazın təmin edilməsi şərti ilə invaziv prosedurdan və ya cərrahi müdaxilədən sonra mümkün olan ən qısa müddətdə yenidən başladılmalıdır. Geriatrik populyasiya Yaşlılarda hemorragik risk arta bilər. Dermatoloji reaksiyalar Rivaroksabanın istifadəsi ilə əlaqədar postmarketinq təcrübədə Stivens-Conson sindromu/toksiki epidermal nekroliz və DRESS sindromu daxil olmaqla, ciddi dəri reaksiyaları bildirilib. Bu reaksiyaların ən böyük riski xəstələrdə müalicə müddətinin əvvəlində baş verə bilər. Reaksiyanın başlanğıcı əksər hallarda müalicənin ilk həftələrində baş verir. Şiddətli ciddi dəri səpkiləri (məsələn, yayılan, sıx və/və ya qabarcıqlanan) və ya selikli qişa lezyonları ilə əlaqəli başqa bir hiperhəssaslıq əlaməti ilk meydana gəldiyi vaxt rivaroksaban dayandırılmalıdır. Köməkçi maddələr haqqında məlumat Rivoksar preparatının tərkibində laktoza var. Nadir irsi laktoza və ya qalaktoza intolerantlığı (Lapp laktaza çatışmazlığı və ya qlükoza-qalaktoza malabsorbsiyası) olan xəstələrin bu preparatı istifadə etməməsi lazımdır.

Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri

CYP3A4 və P-gp inhibitorları Rivaroksabanın ketokonazolla (gündə bir dəfə 400 mq) və ya ritonavirlə (gündə iki dəfə 600 mq) eyni vaxtda istifadəsi, farmakodinamik təsirlərdə qanaxma riskinə yol aça biləcək əhəmiyyətli dəyərində 1,7artımla birlikdə, rivaroksabanın ortalama AUC dəyərində 2,6 dəfə/ 2,5 dəfə, Cmax dəfə/1,6 dəfə artımla nəticələndi. Bu səbəbdən rivaroksabanın eyni zamanda ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol və posakonazol kimi azol antifunqallar və HİV proteaza inhibitorları ilə birlikdə sistem müalicə alan xəstələrdə istifadəsi tövsiyə edilmir. Bu aktiv maddələr CYP3A4 və P- gp-nin güclü inhibitorlarıdır. CYP3A4 və ya P-gp kimi rivaroksabanın eliminasiya yollarından yalnız birini güclü şəkildə inhibə edən aktiv maddələrin, rivaroksabanın plazma konsentrasiyalarını daha az artırması gözlənilir. Məsələn, güclü CYP3A4 inhibitoru və orta dərəcədə P-gp inhibitoru sayılan klaritromisin (gündə iki dəfə 500 mq), rivaroksabanın orta AUC dəyərində 1,5 qat artıma və C dəyərində 1,4 dəfəmax artıma səbəb olur. Klaritromisinlə qarşılıqlı təsirin əksər xəstələrdə klinik cəhətdən əhəmiyyətli olmamasına baxmayaraq, yüksək riskli xəstələrdə potensial olaraq əhəmiyyətli ola bilər. CYP3A4 və P-gp-ni orta dərəcədə inhibə edən eritromisin (gündə üç dəfə 500 mq), rivaroksabanın orta AUC və C dəyərində 1,3 qat artıma səbəb olur. Eritromisinlə qarşılıqlı təsirin əksərmax xəstələrdə klinik cəhətdən əhəmiyyətli olmamasına baxmayaraq, yüksək riskli xəstələrdə potensial olaraq əhəmiyyətli ola bilər. Yüngül böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə eritromisin (gündə üç dəfə 500 mq) normal böyrək funksiyası olanlarla müqayisədə orta rivaroksaban AUC dəyərində 1,8 qat, C dəyərində 1,6 qatmax artıma səbəb oldu. Eritromisin, normal böyrək funksiyası olanlarla müqayisədə orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı olanlarda orta rivaroksaban AUC dəyərində 2,0 dəfə və C dəyərində 1,6 dəfə artımamax səbəb oldu. Eritromisin böyrək çatışmazlığının təsirinə əlavə təsir göstərmişdir (bax “Bölmə 4.4 Xüsusi xəbərdarlıq və istifadə tədbirləri”). Orta dərəcəli CYP3A4 inhibitoru hesab edilən flukonazol (gündə bir dəfə 400 mq), orta rivaroksaban AUC dəyərində 1,4 dəfə və C dəyərində 1,3 dəfə artıma səbəb olur. Flukonazol iləmax qarşılıqlı təsirin əksər xəstələrdə klinik cəhətdən əhəmiyyətli olmamasına baxmayaraq, yüksək riskli xəstələrdə potensial olaraq əhəmiyyətli ola bilər. Dronedaron ilə mövcud klinik məlumatların məhdudluğu nəzərə alınarsa, rivaroksabanla eyni vaxtda tətbiqinin qarşısını almaq lazımdır. Antikoaqulyantlar Enoksaparin (40 mq tək doza) və rivaroksabanın (10 mq tək doza) birgə istifadəsindən sonra pıxtalaşma testlərinə (PTZ, aPTT) əlavə təsir göstərmədən anti-faktor Xa aktivliyinə əlavə təsir müşahidə edildi. Enoksaparin, rivaroksabanın farmakokinetikasını təsir etmir. Qanaxma riskinin artmasına görə, digər antikoaqulyantlarla eyni zamanda müalicə alan xəstələrdə ehtiyatlı olmaq lazımdır. QSİƏP/ trombositlərin aqreqasiyasının inhibitorları Rivaroksabanın (15 mq) və 500 mq naproksenin eyni zamanda tətbiqindən sonra qanaxma müddətinin klinik cəhətdən əhəmiyyətli uzanması müşahidə edilmədi. Amma, daha bəlirgin farmakodinamik reaksiya verən şəxslər ola bilər. Rivaroksaban 500 mq asetilsalisil turşusu ilə eyni vaxtda tətbiq edildikdə klinik baxımdan heç bir farmakokinetik və ya farmakodinamik qarşılıqlı təsir müşahidə edilmədi. Klopidoqrel (300 mq yükləmə dozası, ardından 75 mq dəstək dozası) 15 mq rivaroksabanla farmakokinetik qarşılıqlı təsir göstərmədi, lakin xəstələrin alt qrupunda qanaxma müddətində trombositlərin aqreqasiyası, P-selektin və ya GPIIb/IIIa reseptoru ilə əlaqəli olmayan artım müşahidə edildi. Xəstələr QSİƏP (asetilsalisil turşusu daxil olmaqla) və antiaqreqant vasitələrlə eyni zamanda müalicə alırsa, diqqətli olmaq lazımdır, çünki bu dərman vasitələri qanaxma riskini artırır. SSGİ /SNGİ-lər Digər antikoaqulyantlarda olduğu kimi, trombositlərə təsirlərinə görə SSGİ və ya SNGİ-lərin eyni vaxtda istifadəsi zamanı xəstələrdə qanaxma riskinin artma ehtimalı var. Rivaroksaban klinik proqramda eyni vaxtda istifadə edildikdə, bütün müalicə qruplarında klinik və ya qeyri-major klinik əhəmiyyətli qanaxmaların sayca daha yüksək olduğu müşahidə edildi. Varfarin Xəstələrin vitamin K antaqonisti varfarindən (INR 2,0-3,0) rivaroksabana (20 mq) və ya rivaroksabandan (20 mq) varfarinə (INR 2,0-3,0) dəyişdirilməsi PTZ/INR (Neoplastin) testində gözləniləndən çox artıma səbəb oldu (12-ə qədər fərdi INR dəyərləri (müşahidə edilə bilər), əlavə olaraq aPTT, faktor Xa (Fxa) fəaliyyətinin inhibəsi və endogen trombin potensialında təsirlər də meydana gəldi. Dəyişiklik dövründə, rivaroksabanın farmakodinamik təsirlərini test etmək üçün, anti-faktor Xa aktivliyi, PiCT (Protrombinaza induksiyalı laxtalanma müddəti) və HepTest istifadə edilə bilər. Bu testlər varfarindən təsirlənmir. Varfarin kəsildikdən sonra 4-cü gündən etibarən bütün testlər (PT, aPTT, Faktor Xa aktivliyinin inhibəsi və ETP) yalnız rivaroksabanın təsirini əks etdirir. Dəyişiklik dövründə varfarinin farmakodinamik təsirlərini test etmək üçün, rivaroksabanın Cvadi (əvvəlki rivaroksabanın dozasından 24 saat sonra) dəyərində İNR ölçülə bilər. Bu nöqtə bu testin rivaroksabandan ən az təsirləndiyi yerdir. Varfarin və rivaroksaban arasında farmakokinetik qarşılıqlı təsir müşahidə edilmədi. CYP3A4 induktorları Rivaroksabanın güclü CYP3A4 induktoru olan rifampisinlə eyni vaxtda tətbiqi, ortalama rivaroksaban AUC dəyərində təxminən 50% azalma ilə farmakodinamik təsirlərdə paralel azalmaya səbəb olur. Rivaroksabanın digər güclü CYP3A4 induktorları ilə (məsələn, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital və ya St John’s wort (Hypericum perforatum)) eyni vaxtda istifadəsi də rivaroksabanın plazma konsentrasiyasının azalmasına səbəb ola bilər. Bu səbəbdən, xəstə trombozun əlamətləri və simptomlarına görə yaxından izlənilmədiyi təqdirdə güclü CYP3A4 induktorları ilə eyni vaxtda tətbiq olunmamalıdır. Eyni zamanda tətbiq olunan digər müalicələr Rivaroksaban ilə midazolam (CYP3A4 substratı), diqoksin (P-qlikoprotein substratı), atorvastatin (CYP3A4 və P-gp substratı) və ya omeprazol (proton nasosu inhibitoru) arasında eyni vaxtda tətbiq edildikdə klinik əhəmiyyətli heç bir farmakokinetik və ya farmakodinamik qarşılıqlı təsir müşahidə edilmədi. Rivaroksaban, CYP3A4 kimi əsas CYP izoformlarını inhibə etmir və ya induksiya etmir. Laborator parametrlər Rivoksar preparatının təsir mexanizminə uyğun gözlənildiyi kimi, laxtalanmanın parametr testləri (məsələn, PTZ, aPTT, Hep Test ) təsirlənir.

Hamiləlik və laktasiya dövründə istifadəsi

Ümumi tövsiyə Hamiləlik kateqoriyası: C Doğuş potensialı olan qadınlar/ Kontrasepsiya Uşaq doğurma potensialı olan qadınlar rivaroksabanla müalicə zamanı hamilə qalmaqdan çəkinməlidir. Hamiləlik Hamilə qadınlarda rivaroksabanın təhlükəsizliyi və effektivliyi məlum deyil. Heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlar reproduktiv toksikliyin olduğunu göstərdi. Mümkün reproduktiv toksiklik, təbii olaraq meydana gələn qanaxma riski və rivaroksabanın plasentaya keçdiyini göstərən məlumatlara görə Rivoksar hamiləlikdə əks göstərişdir. Laktasiya Rivaroksabanın laktasiya dövründə olan qadınlarda effektivliyi və təhlükəsizliyi məlum deyil. Heyvanlardan əldə edilən məlumatlar rivaroksabanın südə xaric olduğunu göstərir. Bu səbəbdən rivaroksaban laktasiya dövründə əks göstərişdir. Süd verməyi dayandırmaq və ya müalicəni dayandırmaq/ müalicədən imtina etmək barədə qərar verilməlidir. Reproduktivlik/ Fertillik Siçanlarda kişi və qadın fertilliyi iləİnsanlarda fertilliyə təsirinə dair xüsusi araşdırma aparılmayıb. bağlı bir tədqiqatda heç bir təsir müşahidə edilmədi.

Nəqliyyat vasitələrini və digər potensial təhlükəli mexanizmləri idarəetmə qabiliyyətinə təsiri

Rivaroksabanın nəqliyyat vasitələrini və digər potensial təhlükəli mexanizmləri idarəetmə qabiliyyətinə əhəmiyyətsiz təsiri var. Bayılma (tezliyi: bəzən) və başgicəllənmə (tezliyi: tez-tez) kimi əlavə təsirlər bildirilib. Bu əlavə təsirlərin müşahidə olunduğu pasiyentlər nəqliyyat vasitələri və digər potensial təhlükəli mexanizmlərdən istifadəni dayandırmalıdır.

İstifadə qaydası və dozası

İnsult və sistem emboliyanın qarşısının alınması Tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 20 mq-dır. Bu doza eyni zamanda tövsiyə olunan maksimum dozadır. İnsult və sistem emboliyadan qorunma qanaxma riskini üstələdiyi müddətdə müalicə uzun müddət davam etməlidir. Bir dozanı unutduğunuz təqdirdə, xəstə Rivoksar preparatını dərhal qəbul etməli və ertəsi gün tövsiyə olunduğu kimigündə bir dəfə içməyə davam etməlidir. Eyni gündə buraxılmış dozanın əvəzini çıxarmaq üçün doza ikiqat artırılmamalıdır. Dərin Venaların Trombozu (DVT) və Pulmonar Emboliya (PE) və təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısının alınmasında Kəskin DVT və PE-nin başlanğıc müalicəsi üçün tövsiyə olunan doza ilk üç həftə ərzində gündə iki dəfə 15 mq Rivoksar, daha sonra müalicənin davamı və təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısının alınması üçün gündə bir dəfə Rivoksar 20 mq-dır. Müvəqqəti böyük risk faktorlarının (məsələn, yaxınlarda baş verən cərrahi əməliyyat və ya travma) tətiklədiyi DV və ya PE olan xəstələrdə qısamüddətli müalicə (ən azı 3 ay) n əzərdən keçirilməlidir. Əsas keçici risk faktorları ilə əlaqəli olmayan tətiklənmiş DVT və ya PE olan, tətiklənməmiş DVT və ya PE ya da təkrarlanan DVT və ya PE tarixçəsi olan xəstələrdə uzunmüddətli müalicə düşünülməlidir. Təkrarlanan DVT və PE üçün uzunmüddətli müalicədə (DVT və ya PE müalicəsi başa çatdıqdan ən azı 6 ay sonra) tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 10 mq-dır. Mürəkkəb yanaşı xəstəlikləri olan və ya gündə bir dəfə 10 mq Rivoksar ilə uzunmüddətli müalicədə təkrarlanan DVT və ya PE inkişaf edən xəstələr kimitTəkrarlanan DVT və ya PE riski yüksək hesab edilən xəstələrdə gündə bir dəfə Rivoksar 20 mq qəbulu düşünülməlidir. Müalicə müddəti və dozanın seçilməsi, qanaxma riskinə qarşı müalicənin faydası diqqətlə nəzərdən keçirildikdən sonra individual təyin edilməlidir. Zaman periodu Doza planı Toplam gündəlik doza Təkrarlanan DVT və İlk 21 gün Gündə 2 dəfə 15 mq 30 mq PE-nin müalicəsi və qarşısının alınması 22 gün sonra Gündə 1 dəfə 20 mq 20 mq Təkrarlanan DVT və Ən az 6 aylıq DVT v ə ya PE PE-nin qarşısının müalicəsinin tamamlanmasından alınması sonra İstifadə qaydası Rivoksar oral istifadə üçün nəzərdə tutulub. Tabletlər qida ilə birlikdə qəbul edilməlidir. Tabletləri bütöv şəkildə uda bilməyən xəstələrdə Rivoksar tableti istifadədən dərhal əvvəl əzilib su və ya alma püresi ilə qarışdırılaraq ağızdan (peroral) qəbul edilə bilər. Ezilmiş Rivoksar 15 mq və ya 20 mq tabletlər tətbiqindən dərhal sonra qida qəbul edilməlidir. Ezilmiş Rivoksar tableti, zondun mədəyə düzgün yerləşdirildiyi təsdiqlədikdən sonra mədə borusu vasitəsilə də tətbiq oluna bilər. Əzilmiş tablet mədə borusu vasitəsilə az miqdarda su ilə tətbiq olunmalı və sonra boru su ilə yuyulmalıdır. Ezilmiş Rivoksar 15 mq və ya 20 mq tabletlərinin tətbiqindən sonra, dozadan ardından (dərhal) enteral qidalanma verilməlidir. Gündə iki dəfə 15 mq ilə müalicə mərhələsində (1-21-ci günlər) bir doza unudularsa Gündəlik 30 mq dozanı təmin etmək üçün xəstə unutduğu dozanı dərhal qəbul etməlidir. Bu vəziyyətdə iki ədəd 15 mq-lıq tablet birlikdə qəbul edilə bilər. Xəstə növbəti gün tövsiyə olunduğu kimi gündə iki dəfə 15 mq tabletlə davam etməlidir. Müalicə mərhələsində gündə bir dəfə istifadə edilən doza unudularsa Xəstə dərhal Rivoksar preparatını qəbul etməli və ertəsi gün tövsiyə olunduğu kimi gündə bir dəfə qəbul etməyə davam etməlidir. Eyni gündə buraxılmış dozanın əvəzini təmin etmək üçün doza ikiqat qəbul edilməməlidir. Müalicənin K vitamininin antaqonistlərindən (KVA) Rivoksar preparatına dəyişdirilməsi İnsult və sistem mboliyanın qarşısının almaq üçün müalicə alan xəstələrdə KVA müalicəsi dayandırılmalı və INR (Beynəlxalq normallaşmış nisbət) ≤ 3,0 olduqda Rivoksar müalicəsinə başlanmalıdır. DVT, PE və təkrarlanmanın qarşısını almaq üçün müalicə alan xəstələrdə KVA müalicəsi dayandırılmalı və INR ≤ 2,5 olduqda Rivoksar müalicəsinə başlanmalıdır. Xəstələrdə KVA müalicəsindən Rivoksar preparatına keçdikdə, Rivoksar preparatının qəbulundan sonra INR dəyərləri yanıltıcı şəkildə artacaq. INR, Rivoksar preparatının antikoaqulyant fəaliyyətini ölçmək üçün etibarlı deyil və bu səbəbdən də istifadə edilməməlidir. Müalicənin Rivoksar preparatına, K vitamini antaqonistlərinə dəyişdirilməsi (KVA) Rivoksar terapiyasından KVA terapiyasına keçid zamanı yetərsiz antikoaqulyasiya ehtimalı mövcudur. Hər hansı bir alternativ antikoaqulyanta keçid zamanı davamlı və adekvat antikoaqulyasiya təmin edilməlidir. Rivoksar preparatının INR dəyərinin artmasına kömək edə biləcəyi nəzərə alınmalıdır. Rivoksar preparatından KVA müalicəsinə keçən xəstələrdə KVA, INR ≥ 2,0 olanadək eyni vaxtda tətbiq olunmalıdır. Dəyişim periodunun ilk iki günü KVA-nın standart başlanğıc dozası istifadə edilməli və onu INR testi rəhbərliyində KVA dozası izləməlidir. Xəstələr həm Rivoksar, həm də KVA istifadə edərkən INR Rivoksar preparatının bir sonrakı dozasından əvvəl test edilməlidir, lakin əvvəlki dozadan 24 saat əvvəl test edilməməlidir. Rivoksar preparatının istifadəsi kəsildikdən sonra, INR testi son dozadan 24 saat sonra etibarlı şəkildə aparıla bilərə Müalicənin parenteral antikoaqulyantlardan Rivoksar preparatına dəyişdirilməsi Hal-hazırda parenteral antikoaqulyantla müalicə edilən xəstələrdə parenteral antikoaqulyant dayandırılır və Rivoksar ilə müalicəyə parenteral preparatın (məsələn, aşağı molekulyar ağırlıqlı heparin) növbəti planlaşdırılmış dozasından 0-2 saat əvvəl ya da tətbiq edilən parenteral preparatın (məsələn, venadaxili fraksiya olunmamış heparin) istifadəsinin kəsildiyi vaxtda başlanılır. Müalicənin Rivoksar preparatından parenteral antikoaqulyantlara dəyişdirilməsi Antikoaqulyantın ilk parenteral dozası, Rivoksar preparatının növbəti dozası zamanı verilməlidir. Xüsusi populyasiya haqqında əlavə məlumat Böyrək çatışmazlığı Ciddi böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdən (kreatinin klirensi 15-29 ml/dəq) əldə edilən məhdud klinik məlumatlar rivaroksabanın plazma konsentrasiyalarının əhəmiyyətli dərəcədə artdığını göstərir. Bu səbəbdən Rivoksar bu xəstə populyasiyasında ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Kreatinin klirensi <15 ml/dəq olan xəstələrdə Rivoksar preparatının istifadəsi tövsiyə edilmir. Orta (kreatinin klirensi 30-49 ml/dəq) və ağır (kreatinin klirensi 15-29 ml/dəq) böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə aşağıdakı dozalar tətbiq olunmalıdır: • Qeyri-valvular atrial fibrillasiyalı xəstələrdə insult və sistem emboliyanın qarşısını almaq üçün tövsiyə olunan gündəlik doza gündə bir dəfə 15 mq-dır. • DVT müalicəsi, PE müalicəsi və təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısını almaq üçün xəstələr ilk 3 həftə ərzində gündə iki dəfə 15 mq ilə müalicə olunmalıdır. Bundan sonra, tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 20 mq olduğundan, xəstə üçün qiymətləndirilən qanaxma riski təkrarlanan DVT və PE riskindən yüksək olarsa, dozanın gündə bir dəfə 20 mq-dan gündə bir dəfə 15 mq-a endirilməsi düşünülməlidir. 15 mq dozanın istifadəsi üçün tövsiyə farmakokinetik modelləşdirməyə əsaslanır və bu klinik şəraitdə öyrənilməyib. Tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 10 mq olduqda, tövsiyə olunan dozada düzəlişə ehtiyac yoxdur. Rivoksar preparatı yüngül böyrək çatışmazlığı olan xəstələrə (kreatinin klirensi 50-80 ml/dəq) tətbiq edilərkən dozanın tənzimlənməsi tələb olunmur. Qaraciyər çatışmazlığı Rivoksar, Çayld Pug təsnifatına əsasən B və C dərəcəli sirrozlu xəstələr daxil olmaqla, koaqulopatiya və klinik əhəmiyyətli qanaxma riski ilə əlaqəli qaraciyər xəstəliyi olan xəstələrdə əks göstərişdir. Geriatrik populyasiya Dozanın korreksiyasına ehtiyac yoxdur. Bədən çəkisi: dozada düzəlişə ehtiyac yoxdur. Cinsiyyət: dozada düzəlişə ehtiyac yoxdur. Pediatrik populyasiya Rivoksar preparatının təhlükəsizliyi və effektivliyi 18 yaşa qədər uşaqlarda müəyyən edilməyib. Bu mövzuda məlumat yoxdur. Bu səbəbdən Rivoksar preparatının 18 yaşdan kiçik uşaqlarda istifadəsi tövsiyə edilmir. Kardioversiya Kardioversiyaya ehtiyacı olan xəstələrdə Rivoksar ilə müalicə başlaya və ya davam etdirilə bilər. Əvvəllər antikoaqulyantlarla müalicə olunmayan xəstələrdə transezofageal exokardioqramla (TEE) dəstəklənən kardioversiya üçün yetərli antikoaqulyasiya təmin etmək üçün Rivoksar ilə müalicə kardioversiyadan ən az 4 saat əvvəl başladılmalıdır. Bütün xəstələrdə kardioversiyadan əvvəl onların Rivoksar preparatını təyin edildiyi kimi qəbul etdikləri təsdiqlənməlidir. Terapiyanın başlanması və müddəti ilə bağlı qərarlarda kardioversiyaya məruz qalan xəstələrdə antikoaqulyantlarla müalicə üçün müəyyən edilmiş qaydalar nəzərə alınmalıdır. Perkutan koronar müdaxilə (PCI) zamanı stend yerləşdirilmiş qeyri-valvular atrial fibrillasiyalı xəstələr Peroral antikoaqulyant istifadəsi lazım olan və stenddə yerləşdirilmiş PCI tətbiq olunan qeyri- valvular atrial fibrillasiyalı xəstələrdə ən çoxu 12 aylıq müddətdə bir P2Y12 inhibitoruna əlavə olaraq, gündə bir dəfə 15 mq rivaroksabanın azaldılmış dozası (və ya orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı [kreatinin klirensi 30-49 ml/dəq) olan xəstələrdə gündə bir dəfə 10 mq rivaroksaban ) ilə bağlı məhdud təcrübə mövcuddur.

Əlavə təsirləri

Təhlükəsizlik profilinin xülasəsi Rivaroksabanın təhlükəsizliyi, rivaroksabana məruz qalan 53103 xəstənin iştirak etdiyi on üç faza III tədqiqatında qiymətləndirilib (bax. Cədvəl 1). Cədvəl 1: Faza III tədqiqatlarında tədqiq olunan xəstələrin sayı, ümumi gündəlik doza və maksimum müalicə müddəti * Göstəriş Xəstə sayı Toplam gündəlik doza Maksimum müalicə müddəti Elektiv bud və diz protezi əməliyyatı olan yetkin 6097 xəstələrdə venoz 10 mq 39 gün tromboembolizmin (VTE) qarşısının alınması. Uzunmüddət xəstəxanaya yerləşdirilmiş tibbi xəstələrdə venoz tromboembolizmin 3997 10 mq 39 gün qarşısının alınması Dərin Venaların Trombozu (DVT) və Pulmonar 1-21 gün: 30 mq 22 gün və Emboliyanın (PE) müalicəsi 6790 Davamında 20 mq 21 ay və residivin qarşısının Ən azı 6 ay sonra: alınması 10 mq və ya 20 mq Qeyri-valvular atrial fibrillasiyalı xəstələrdə insult 7750 20 mq 41 ay və sistem emboliyanın qarşısının alınması Kəskin koronar sindromdan (ACS) sonra xəstələrdə ASA və ya ASA + 10225 klopidoqrel və ya 31 ayaterotrombotik hadisələrin tiklopidin ilə birlikdəqarşısının alınması tətbiq etməklə sırasıyla 5 mq və ya 10 mq CAD/PAH olan xəstələrdə ASA birlikdə tətbiq aterotrombotik hadisələrin 18244 etməklə 5 mq v ə ya 47 ay qarşısının alınması təkbaşına 10 mq * Ən azı bir doza rivaroksabana məruz qalan xəstələr Rivaroksaban qəbul edən xəstələrdə ən çox bildirilən əlavə təsir qanaxmadır (Cədvəl 2). Ən çox bildirilən qanaxma epistaksis (4,5%) və qastrointestinal kanalın hemorragiyasıdır (3,8%). Cədvəl 2: III mərhələ tamamlanan işlər zamanı rivaroksabana məruz qalan xəstələrdə qanaxma* və anemiya hadisələrinin nisbəti Göstəriş Hər hansı bir qanaxma Anemiya Elektiv bud və diz protezi Xəstələrin 6,8%-i Xəstələrin 5,9%-i əməliyyatı olan yetkin xəstələrdə venoz tromboembolizmin (VTE) qarşısının alınması Uzunmüddət xəstəxanaya Xəstələrin 12,6%-i Xəstələrin 2,1%-i yerləşdirilmiş tibbi xəstələrdə venoz tromboembolizmin qarşısının alınması DVT, PE müalicəsi və Xəstələrin 23%-i Xəstələrin 1,6%-i təkrarlanmasının qarşısının alınması Qeyri-valvular atrial 100 xəstə ilinə 28 100 xəstə ilinə 2,5 fibrillasiyalı xəstələrdə insult və sistem emboliyanın qarşısının alınması Kəskin koronar sindromdan 100 xəstə ilinə 22 100 xəstə ilinə 1,4 (ACS) sonra xəstələrdə aterotrombotik hadisələrin qarşısının alınması ** CAD/PAH olan xəstələrdə 100 xəstə ilinə 6,7 100 xəstə ilinə 0,15 aterotrombotik hadisələrin qarşısının alınması * Bütün rivaroksaban tədqiqatları üçün bütün qanaxma hadisələri toplanır, bildirilir və qərar verilir. ** COMPASS tədqiqatında əlavə təsirlərin toplanmasına yönəlmiş seçici yanaşma tətbiq edildiyi üçün aşağı anemiya insidensi mövcuddur. Əlavə təsirlərin başvermə tezliyi aşağıdakı kimi qruplaşdırılır: Çox tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 və <1/10), bəzən (≥1/1,000 və <1/100), nadir (≥1/10,000 və <1/1,000), çox nadir (<1/10,000), məlum deyil (əldə olan məlumatlara əsasən tezliyini qiymətləndirmək mümkün deyil). Faza III klinik sınaqlarda və ya postmarketinq təcrübədə xəstələrdə bildirilən bütün əlavə təsirlər* Qan və limfa sistemində baş verən pozğunluqlar Tez-tez: snemiya (müvafiq laborator parametrlər daxil). A Bəzən: trombositoz (trombosit sayının artması daxil) , trombositopeniya. İmmun sistemdə baş verən pozğunluqlar Bəzən: allergik reaksiya, allergik dermatit, agioödem və allergik ödem. Çox nadir: anafilaktik şok daxil olmaqla anafilaktik reaksiyalar. Sinir sistemində baş verən pozğunluqlar Tez-tez: başgicəllənmə, başağrı. Bəzən: serebral və kəllədaxili qanaxma, sinkop (bayılma). Göz orqanında baş verən pozğunluqlar Tez-tez: gözdə qanaxma (konyunktival qanaxma daxil). Kardioloji pozğunluqlar Bəzən: taxikardiya. Vaskulyar pozğunluqlar Tez-tez: hipotenziya, hematoma. Respirator, döş qəfəsi və divararalığı orqanlarda baş verən pozğunluqlar Tez-tez: epistaksis, hemoptiz (qanhayxırma). Mədə-bağırsaq sistemində baş verən pozğunluqlar Tez-tez: diş əti qanaması, mədə-bağırsaq qanaxması (rektal qanaxma daxil), abdominal və mədə- bağırsaq ağrısı, dispepsiya, ürəkbulanma, qəbizlik , ishal, qusma . Bəzən: ağızda quruluq. Hepatobiliar pozğunluqlar Tez-tez: transaminazların artması. Bəzən: qaraciyər çatışmazlığı, bilirubinin artması, qanda qələvi fosfatazın artması , GGT artması . Nadir: sarılıq, konyuqə bilirubinin artması (eyni zamanda ALT artımı ilə və ya ALT artımı olmadan), xolestaz, hepatit (hepatoselulyar zədə daxil). Dəri və dərialtı toxumada baş verən pozğunluqlar Bəzən: qaşınma (nadir hallarda ümumiləşmiş qaşınma daxil), səpki, ekximoz, dəri və dərialtı qanaxma. Bəzən: övrə. Çox nadir: Stivens-Conson sindromu/Toksik Epidermal Nekroliz, DRESS sindromu. Skelet əzələ sistemi, birləşdirici toxuma və sümük xəstəlikləri A .Tez-tez: ətraflarda ağrı Bəzən: hemartroz. Nadir: əzələ qanaxması. Məlum deyil: qanaxma ilə kompartment sindromu. Böyrək və sidik yollarında baş verən pozğunluqlar B daxil), böyrəklərin funksionalBəzən: urogenital qanaxma (hematuriya və menorragiya A pozğunluğu (qan kreatinininin artması, qan sidik cövhərinin artması da daxil). Məlum deyil: böyrək çatışmazlığı/ hipoperfuziyaya səbəb olacaq qədər qanaxma ilə əlaqəli kəskin böyrək çatışmazlığı. Ümumi və tətbiq sahəsində baş verən pozğunluqlar A Tez-tez: hərarət , periferik ödem, ümumi güc və enerjinin azalması (yorğunluq və asteniya daxil). Bəzən: özünü pis hiss etmək (halsızlıq daxil). Nadir: yerli ödem. Araşdırmalar Bəzən: LDH , lipaza , amilaza dəyərlərində artım. Yaralanma, zəhərlənmə və prosedurla əlaqəli ağırlaşmalar Tez-tez: prosedur sonrası qanaxma (əməliyyat sonrası anemiya və yarada qanama daxil), kontuziya, A yara yerində sızıntı . C Bəzən: vaskulyar psevdoanevrizma . A: Elektiv bud və ya diz protezi əməliyyatı olunmuş yetkin xəstələrdə VTE-nin qarşısının alınmasında müşahidə edilib. B: DVT, PE müalicəsində və residivin qarşısının alınmasında <55 yaşlı qadınlarda çox rast gəlinib. C: ACS-dən sonra (perkutan koronar müdaxilənin ardından) xəstələrdə aterotrombotik hadisələrin qarşısının alınmasında bəzən müşahidə edilib. * Əlavə təsirlərin toplanmasında əvvəlcədən təyin olunmuş seçici bir yanaşma tətbiq edilmişdir. Əlavə təsirlərin başvermə tezliyi artmadığı və yeni əlavə təsirlər aşkar edilmədiyi üçün burada göstərilən tezlik hesablamasına COMPASS tədqiqatının məlumatları daxil edilmədi. Seçilmiş əlavə təsirlərin təsviri Farmakoloji təsir mexanizmindən asılı olaraq rivaroksabanın istifadəsi hər hansı bir toxumada və ya orqanda açıq və ya gizli qanaxma riskinin artması ilə əlaqəli ola bilər ki, bu da posthemorragik anemiya ilə nəticələnə bilər. Tapıntılar, simptomlar və ağırlıq dərəcəsi (mümkün ölümcül nəticə daxil olmaqla) qanaxma və/və ya anemiyanın yeri, dərəcəsi və ya ölçüsünə görə dəyişəcək. Klinik tədqiqatlarda mukozal qanaxmalar (epistaksis, diş əti qanamaları, mədə-bağırsaq qanaxmaları, menstrual qanaxma da daxil olmaqla anormal vaginal və ya genitourinar qanaxma) və anemiya, KVA müalicəsi ilə müqayisə edildikdə uzunmüddətli rivaroksaban müalicəsində daha çox rast gəlinmişdir. Bu səbəbdən, yetərli klinik nəzarətə əlavə olaraq, hemoqlobin/hematokritin laborator testləri gizli qanaxmanın aşkarlanması və açıq qanaxmanın klinik əhəmiyyətini təyin etmək üçün əvəzsiz ola bilər. Qanaxma riski müəyyən xəstə qruplarında məsələn, nəzarətsiz ağır arterial hipertenziya və/və ya hemostaza təsir edən eyni vaxtlı müalicələrdə arta bilər. Menstrual qanaxma şiddətlənə və / və ya uzana bilər. Hemorragik ağırlaşmaya zəiflik, solğunluq, başgicəllənmə, başağrı və ya səbəbsiz şişlər, təngnəfəslik və səbəbsiz şok daxil ola bilər. Bəzi hallarda, anemiyanın nəticəsi kimi sinə ağrısı və ya stenokardiya kimi kardioloji işemik simptomlar müşahidə edilmişdir. Rivaroksabanla kompartment sindromu və hipoperfuziya səbəbindən böyrək çatışmazlığı kimi ağır qanaxmalara səbəb olan ağırlaşmalar bildirilmişdir. Buna görə də, antikoaqulyant istifadə edən hər hansı bir xəstəni qiymətləndirərkən qanaxma ehtimalı nəzərə alınmalıdır. Şübhəli əlavə təsirlərin bildirilməsi Qeydiyyatdan keçdikdən sonra şübhəli əlavə təsirlərin bildirilməsi çox vacibdir. Məlumatın verilməsi dərmanın fayda/risk nisbətinin davamlı izlənməsinə imkan verir. Bu dərman vasitəsinin istifadəsi zamanı yaranan əlavə təsirlər haqqında məlumatları Azərbaycan Respublikası Səhiyyə Nazirliyinin Analitik Ekspertiza Mərkəzinin Farmakonəzarət şöbəsinə (Ünvan: AZ1065, Azərbaycan Respublikası Bakı şəh., Yasamal rayonu, C.Cabbarlı küç.; Faks (+99412) 596-07-16; e- ; Tel.: (+99412) 596-05-20, Qaynar xətt (+99412) 596-07-12, Mob.: (+99450)mail: [email protected] 246-93-84 bildirməyinizi xatırladırıq.

Doza həddinin aşılması

600 mq-a qədər rivaroksabanın qəbulu zamanı qanaxma fəsadlarının və digər əlavə təsirlərin inkişafı olmadan doza həddinin aşılması halları nadir hallarda qeydə alınmışdır. Məhdud absorbsiyasına görə, 50 mq və yuxarı supraterapevtik dozalarda ortalama plazma məruziyyətində artım olmayan bir tavan effekti gözlənilir. Rivaroksabanın farmakodinamik təsirini antaqonizə edən spesifik bir antidot məlum deyil. Doza həddinin aşılmasına zamanı rivaroksabanın sorulmasını azaltmaq üçün aktivləşdirilmiş kömürdən istifadə etmək olar. Qanaxmaların nəzarəti Əgər rivaroksaban qəbul edən xəstədə qanaxma şəklində fəsad meydana gəlmişdirsə, bu zaman preparatın növbəti qəbulunu gecikdirmək və ya müvafiq şəkildə həmin preparatla müalicəni dayandırmaq lazımdır. Rivaroksabanın yarımxaricolma dövrü təxminən 5-13 saat təşkil edir. Müalicə qanaxmanın ağırlığı və lokalizasiyasından asılı olaraq fərdi qaydada aparılmalıdır. Zərurət yarandığı təqdirdə, mexaniki kompressiya (məsələn, şiddətli burun qanaxmaları zamanı), qanaxmaya nəzarət edəcək prosedurlarla birlikdə cərrahi hemostaz, infuzion terapiya və hemodinamik dəstək, qan preparatlarının (anemiya və ya koaqulopatiyanın meydana gəlməsindən asılı olaraq, eritrositar kütlə və ya təzə dondurulmuş plazma) və ya trombositlərin tətbiqi kimi müvafiq simptomatik müalicədən istifadə etmək olar. Əgər yuxarıda sadalanan tədbirlər qanaxmanın aradan qaldırılmasını təmin etməzsə, bu zaman protrombin kompleksinin konsentratı (PCC), aktivləşdirilmiş protrombin kompleksinin konsentratı (APCC) və ya rekombinat faktor VIIa (г-FVIIa) kimi əks təsirli spesifik prokoaqulyant preparatlar təyin edilə bilər. Lakin hal-hazırda bu preparatların Rivoksar qəbul edən xəstələrdə istifadəsi ilə bağlı təcrübə kifayət qədər məhduddur. Tövsiyə eyni zamanda məhdud kliniki olmayan məlumatlara əsaslanır. Rekombinant Faktor VIIa- nın yenidən dozasının tənzimlənməsi düşünülə bilər və qanaxmanın yaxşılaşmasına əsaslanaraq titrlənə bilər. Yerli mövcudluğa əsasən, böyük qanaxma zamanı hematoloqla konsultasiya düşünülməlidir. Ehtimal olunur ki, protamin sulfat və K vitamini Rivoksar preparatının antikoaqulyant aktivliyinə təsir göstərməyəcək. Rivoksar preparatını qəbul edən xəstələrdə traneksam turşusunun tətbiq təcrübəsi məhduddur, aminkapron turşusunun və aprotininin tətbiq təcrübəsi isə mövcud deyil. Rivaroksaban qəbul edən şəxslərdə sistem hemostatik desmopressinin istifadəsi ilə bağlı heç bir elmi əsas və təcrübə yoxdur. Plazma zülallarına yüksək dərəcədə bağlanmasına görə rivaroksabanın dializ edilə biləcəyi gözlənilmir.

Buraxılış forması

14 tablet, PVC/PE/PVDC-Alüminium folqa blisterdə. 2 blister, içlik vərəqə ilə birlikdə karton qutuda qablaşdırılır.

Saxlanma şəraiti

25ºС-dən yuxarı olmayan otaq temperaturda və uşaqların əli çatmayan yerdə saxlamaq lazımdır.

Yararlılıq müddəti

3 il. Yararlılıq müddəti bitdikdən sonra istifadə etmək olmaz.

Aptekdən buraxılma şərti

Resept əsasında buraxılır.

İstehsalçı

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş., Turkey. Orhan Gazi Mahallesi, Tunç Cad. No:3 Esenyurt, İstanbul, Türkiyə.

Qeydiyyat vəsiqəsinin sahibi

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş. Reşitpaşa Mahallesi Eski Büyükdere Cad. No:4 34467. Maslak/Sarıyer/İstanbul/Türkiye. Tel.: +90 212 366 84 00. Faks: +90 212 276 20 20.