Lorenta 90 mq N56 tablet

Dərman vasitəsinin istifadəsi üzrə təlimat (xəstələr üçün)

▼ Bu dərman vasitəsinə xüsusi nəzarət olunmalıdır. Bu, yeni təhlükəsizlik məlumatlarını tez müəyyən etməyə imkan verəcəkdir. Tibb işçilərindən hər hansı şübhəli əlavə təsir barədə məlumat vermələri xahiş olunur. Dərman vasitəsinin əlavə təsirləri barədə məlumatların bildirilməsi hissəsinə baxın. Bu dərmanı istifadə etməyə başlamazdan əvvəl bu içlik vərəqəsini diqqətlə oxuyun, çünki burada Sizin üçün mühüm məlumatlar vardır. • Bu içlik vərəqəsini atmayın. Daha sonra onu təkrar oxumağınız lazım gələ bilər. • Əgər əlavə suallarınız olarsa, lütfən, həkiminizə və ya əczaçıya müraciət edin. • Bu dərman şəxsən Sizin üçün təyin edilmişdir, onu başqalarına verməyin. • Bu dərmandan istifadə müddətində həkimə və ya xəstəxanaya getsəniz, həkiminizə bu dərmandan istifadə etdiyiniz barədə məlumat verin. • Bu içlik vərəqədə yazılanlara dəqiq əməl edin. Dərmanın Sizin üçün tövsiyə olunan dozasından yüksək və ya aşağı doza istifadə etməyin. LORENTA 90 mq örtüklü tabletlər Beynəlxalq patentləşdirilməmiş adı: Ticagrelor

Tərkibi

Təsiredici maddə: 1 tabletin tərkibində 90 mq tikagrelor vardır. Köməkçi maddələr: mannitol, mikrokristallik sellüloza, natrium kroskarmelloza, hidroksipropilmetil- sellüloza E5-LV, kolloidal silisium dioksid, natrium stearilfumarat, HPMC 2910/Hipromelloza, titan dioksid (E171), sarı dəmir oksidi (E172), polietilenqlikol.

Təsviri

LORENTA, dəyirmi, iki tərəfi qabarıq, xardal rəngli örtüklü tabletlərdir.

Farmakoterapevtik qrupu

Trombositlərin aqreqasiyasının inhibitoru (heparin istisna olmaqla) ATC kodu: B01AC24.

Farmakoloji xüsusiyyətləri

Təsir mexanizmi LORENTA-nın tərkibində ADF vasitəçiliyi ilə P2Y12-dən asılı trombositlərin aktivləşməsinin və aqreqasiyasının qarşısını alan, oral, birbaşa təsir göstərən, selektiv P2Y12 reseptor antaqonisti olan siklopentiltriazolopirimidinlər (CPTP) kimyəvi sinfinin üzvü olan tikaqrelor var. Tikaqrelor ADF ilə bağlanmanın qarşısını almır, lakin P2Y12 reseptoru ilə bağlandıqda ADF ilə induksiya olunmuş siqnalın ötürülməsinin qarşısını alır. Trombositlər aterosklerotik xəstəliyin trombotik ağırlaşmalarının başlanmasında və ya inkişafında iştirak etdiyindən, trombosit funksiyasının inhibisiyasının ölüm, Mİ və ya insult kimi ürək damar hadisələri riskini azaltdığı göstərilmişdir. Tikaqrelor eyni zamanda tarazlaşdırıcı nukleozid daşıyıcı-1-i (ENT-1) inhibisiya edərək yerli endogen adenozin səviyyələrini artırır. Tikaqrelorun sağlam şəxslərdə və KKS (kəskin koronar sindrom) olan xəstələrdə adenozinin səbəb olduğu aşağıdakı təsirləri artırdığı qeyd olunur: vazodilatasiya (sağlam könüllülərdə və KKS olan xəstələrdə koronar qan axınının artması ilə ölçülür; baş ağrısı), trombositlərin funksiyasının inhibisiyası (in vitro şəraitdə insan qanında) və təngnəfəslik. Bununla belə, adenozinin artması ilə klinik nəticələr (məsələn, xəstələnmə – ölüm halları) arasında əlaqə aydınlaşdırılmamışdır. Farmakodinamikası Təsirin başlanğıcı AST (asetilsalisil turşusu) qəbul edən stabil koronar arteriya xəstəliyi (KAX) olan xəstələrdə tikaqrelorun farmakoloji təsirin sürətlə başlanması müşahidə olunur, bunu 180 mq yükləyici dozada tikaqrelorun qəbulundan 0,5 saat sonra trombositlərin aqreqasiyasının inhibisiyasının (TAİ) təqribən 41% olması nümayiş etdirir. Dozanın qəbulundan 2-4 saat sonra TAİ maxsimum 89%-ə çatır və 2-8 saat ərzində bu təsir saxlanılır. Xəstələrin 90%-də dozanın qəbulundan 2 saat sonra TAİ >70% təşkil edir. Təsirin dəyişməsi Əgər aorto-koronar şuntlama planlaşdırılırsa, tikaqrelorun istifadəsi əməliyyatdan əvvəl 96 saatdan az müddətdə dayandırılarsa klopidoqrellə müqayisədə, qanaxma riski daha yüksək olur. Digər preparat ilə müalicəyə keçid haqqında məlumat 75 mq klopidoqrellə müalicədən gündə iki dəfə 90 mq tikaqrelorla müalicəyə keçid mütləq TAİ-nı 26,4% artırır, tikagrelorla müalicədən klopidogrellə müalicəyə keçid zamanı isə mütləq TAİ 24,5% azalır. Xəstələr antitrombositar effektə heç bir təsir olmadan klopidoqreldən tikagrelorla müalicəyə keçirilə bilər. Klinik effektivlik və təhlükəsizlik Tikaqrelorun effektivliyi və təhlükəsizliyinə dair klinik dəlillər 3-cü fazada aparılan 2 tədqiqat zamanı əldə olunmuşdur: • PLATO [trombositlərin inhibisiyası və xəstələrdən alınan nəticələr] tədqiqatı, hər ikisi AST (asetilsalisil turşusu) və digər standart terapiya ilə kombinasiyada istifadə olunduqda, klopidoqrel və tikagrelorun müqayisəsi • PEGASUS TIMI-54 [Kəskin Koronar Sindrom riski yüksək olan xəstələrdə ikincili trombotik hadisələrin Tikagrelorla profilaktikası] tədqiqatı, yalnız AST ilə müalicə ilə, AST və tikagrelor kombinasiyası ilə müalicənin müqayisəsi. PLATO tədqiqatı (Kəskin Koronar Sindromlar) PLATO tədqiqatına qeyri-stabil stenokardiya (QSS), ST yüksəlişi olmayan miokard infarktı (NSTEMI) və ya ST yüksəlişi olan miokard infarktı (STEMI) simptomlarının başlanmasından sonra 24 saat ərzində müraciət edən və ilkin olaraq dərman müalicəsi və ya perkutan koronar müdaxilə (PCI) və aorto-koronar şuntlama ilə müalicə olunan 18,624 xəstə daxil edilmişdir. Klinik effektivlik Gündəlik olaraq AST qəbulu fonunda gündə iki dəfə 90 mq tikagrelorun istifadəsi kardiovaskulyar ölüm, miokard infarktı və ya insultun kombinasiyalı son nöqtəsinin qarşısının alınmasında gündə 75 mq dozada klopidogreldən üstün olduğu nümayiş olunmuşdur. Xəstələr 300 mq yükləmə dozasında klopidogrel (əgər PCI varsa 600 mq mümkündür) və ya 180 mq yükləmə dozasında tikaqrelor almışdırlar. Nəticə erkən ortaya çıxmışdır (30 gün ərzində mütləq riskin azaldılması [ARR] 0,6% və nisbi riskin azaldılması [RRR] 12%), müalicə effekti 12 ay ərzində sabit qalmışdır, ARR ildə 1,9%, RRR 16% olmuşdur. Bu, xəstələrin 12 ay ərzində gündə iki dəfə 90 mq tikagrelorla müalicə almasının məqsədəuyğun olduğunu göstərir. KKS sindromu olan 54 xəstənin klopidoqrel əvəzinə tikaqrelorla müalicəsi 1 aterotrombotik hadisənin qarşısını alacaq; 91 xəstənin müalicəsi 1 kardiovaskulyar ölümün qarşısını alacaq (bax Şəkil 1 və Cədvəl 4). Tikaqrelorla müalicənin klopidoqrellə müalicədən üstünlüyü müxtəlif qruplarda müşahidə olunur, buraya çəkiyə, cinsə, anamnezdə şəkərli diabet olmasına, tranzitor işemik həmlə və ya qeyri-hemorragik insult və revaskulyarizasiyaya; heparinlər, GpIIb/IIIa inhibitorları və proton pompasının inhibitorları ilə müalicəyə görə; son diaqnoza (STEMI, NSTEMI və ya QSS) görə; randomizasiya zamanı seçilən müalicə üsuluna (invaziv və ya dərman müalicəsi) görə bölünən qruplar aiddir. Regiondan asılı olaraq, klinik əhəmiyyəti az olan qarşılıqlı təsir müşahidə olunmuşdur, bu zaman ilkin son nöqtə üçün risk nisbəti (HR) dünyanın bütün ölkələrində tikaqrelorun lehinə idi, bütün tədqiq olunan populyasiyanın 10%-ni təşkil edən Şimali Amerikada klopidoqrel daha üstün idi (p-qarşılıqlı təsirin göstəricisi=0,045). Tədqiqat təhlillərinə əsasən, AST-nun dozası ilə əlaqənin mümkün olduğu, məsələn AST-nun dozasının artırılması ilə tikaqrelorun effektivliyinin azalması ehtimal olunur. Tikaqrelorla yanaşı təyin olunan AST-nun üzünmüddətli sutkalıq dozası 75-150 mq olmalıdır. Şəkil 1-də effektivliyin kombinasiyalı son nöqtəsində istənilən hadisənin ilk dəfə yaranma riski qiymətləndirilmişdir. Şəkil 1 – Kardiovaskulyar ölüm, Mİ və insultun ilkin klinik kombinasiyalı son nöqtəsinin təhlili (PLATO) Tikaqrelor həm QSS/NSTEMI, həm də STEMI olan xəstələrdə (Cədvəl 4) klopidoqrel ilə müqayisədə ilkin kombinasiyalı son nöqtənin ortaya çıxmasını azaldıb. Beləliklə, aşağı dozada AST ilə birlikdə, gündə iki dəfə 90 mq LORENTA KKS olan xəstələrdə (qeyri-stabil stenokardiya, ST seqmentinin yüksəlişi olmadan miokard infarktı [NSTEMI] və ya ST yüksəlişi ilə miokard infarktı [STEMI]) olan xəstələr, o cümlədən dərman müalicəsi alan və perkutan koronar müdaxilə (PCI) və ya aorto-koronar şuntlama əməliyyatı (CABG) ilə müalicə alan xəstələrdə istifadə edilə bilər a a Tikaqrelor 90 mq Klopidoqrel 75 mq ARR RRR (%) p-göstəricisi gündə iki dəfə gündə bir dəfə (%/il) (%95 CI) (patologiyası olan patologiyası olan xəstələrin %-i) xəstələrin %-i) N=9333 N=9291 Kardiovaskulyar ölüm, 9,3 10,9 1,9 16 (8, 23) 0,0003 Mİ (gizli Mİ istisna olmaqla) və ya insult İnvaziv müalicə 8,5 10,0 1,7 16 (6, 25) 0,0025 Dərman müalicəsi 11,3 13,2 2,3 15 (0,3, 27) 0,0444d Kardiovaskulyar ölüm 3,8 4,8 1,1 21 (9, 31) 0,0013 Mİ (gizli Mİ istisna 5,4 6,4 1,1 16 (5, 25) 0,0045 b olmaqla) İnsult 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52, 9) 0,2249 Bütün səbəblərdən 9,7 11,5 2,1 16 (8, 23) 0,0001 ölüm halları, Mİ (gizli Mİ istisna olmaqla) və ya insult Kardiovaskulyar ölüm, 13,8 15,7 2,1 12 (5, 19) 0,0006 total MI, insult, ciddi residivləşən işemiya (SRI), residivləşən işemiya (RI), tranzitor işemik həmlə (TIA) və ya digər arterial trombotik hadisə c (ATE ) Bütün səbəblərdən 4,3 5,4 1,4 22 (11, 31) 0,0003d ölüm halları Müəyyən stent 1,2 1,7 0,6 32 (8, 49) 0,0123d trombozu a ARR = mütləq riskin azaldılması; RRR = nisbi riskin azaldılması = (1-risk nisbəti) x 100%. Mənfi RRR nisbi riskin artmasını göstərir. b Gizli Mİ istisna olmaqla. c SRI = ciddi residivləşən işemiya; RI = residivləşən işemiya; TIA = tranzitor işemik həmlə; ATE = arterial trombotik hadisə. Total Mİ-na aşkar edildiyi tarixə görə təyin edilmiş gizli Mİ daxildir. d Nominal əhəmiyyətlilik göstəricisi; bütün digərləri əvvəlcədən müəyyən edilmiş iyerarxik test vasitəsilə formal statistik əhəmiyyətlidir. PLATO genetik tədqiqat PLATO-da 10,285 xəstənin CYP2C19 və ABCB1 genotipləri PLATO nəticələri ilə genotip qrupları arasında əlaqənin olduğunu göstərir. Əsas kardiovaskulyar hadisələrin azaldılmasında tikaqrelorun klopidoqrelə nisbətən üstünlüyü CYP2C19 və ya ABCB1 genotipindən asılı deyildi. Ümumi PLATO tədqiqatında olduğu kimi, total PLATO böyük qanaxmalar CYP2C19 və ya ABCB1 genotipindən asılı olmayaraq, tikaqrelor və klopidoqrel qrupunda fərqlənmirdi. Aortokoronar şuntlama olmayan PLATO böyük qanaxmalar bir və ya bir neçə funksiyasını itirmiş alleli olan xəstələrdə klopidoqrellə müqayisədə tikaqrelor istifadəsi zamanı artmışdır, lakin allel funksiyası itməmiş xəstələrdə klopidoqrellə eyni idi. Effektivliyin və təhlükəsizliyin kombinasiyası Effektivliyin və təhlükəsizliyin kombinasiyası (kardiovaskulyar ölüm, Mİ, insult və PLATO əsasında müəyyən edilən “Total böyük” qanaxmalar) göstərir ki, AST qəbulundan 12 ay sonra tikaqrelorun klopidoqrellə müqayisədə effektivliyinin faydası böyük qanaxma halları ilə kompensasiya olunmur (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257 Klinik təhlükəsizlik Holter tədqiqatı PLATO tədqiqatı ərzində ventrikulyar fasilələrinin və digər aritmiya epizodlarının baş verməsini öyrənmək məqsədilə, tədqiqatçılar təxminən 3000 xəstədən ibarət qrupda Holter monitorinqi aparıb, onlardan təxminən 2000 nəfərində monitorinq həm KSS-un kəskin mərhələsində, həm də 1 ay sonra aparılmışdır. İlkin maraqlı dəyişən ≥3 saniyə mədəcik fasilələrinin yaranması idi. Kəskin mərhələdə tikaqrelor qəbul edən xəstələrdə (6%) klopidoqrrel qəbul edənlərə nisbətən (3,5%) daha çox mədəcik fasilələləri yaranmışdır; bir aydan sonra isə müvafiq olaraq 2,2% və 1,6% idi. KKS-un kəskin mərhələsində mədəcik fasilələrində artım daha çox anamnezində durğunluq ürək çatışmazlığı (CHF) olan tikaqrelor qəbul edən xəstələrdə müşahidə olunmuşdur. (anamnezində CHF olmayan xəstələrin 5,4%-i ilə müqayisədə, 9,2%; klopidoqrel qəbul edən xəstələrdə anamnezində CHF olmayan xəstələrin 3,6%-i ilə müqayisədə 4,0%). Bu disbalans bir bir aydan sonra müşahidə olunmamışdır; tikaqrelor qəbul edən xəstələrdə 2% ilə müqayisədə 2,1%, müvafiq olaraq anamnezində CHF olan və olmayan xəstələr; və klopidoqrel qəbul edən xəstələrdə 3,8% ilə müqayisədə 1,4%. Bu xəstə qrupunda göstərilən disbalansla əlaqəli heç bir əlavə klinik nəticələr müşahidə olunmamışdır (o cümlədən kardiostimulyatorun yerləşdirilməsi). PEGASUS tədqiqatı (Miokard İnfraktı anamnezi) PEGASUS TIMI-54 tədqiqatı, anamnezində Mİ və əlavə risk faktorları olan 21 162 xəstə üzərində aparılan, aterotrombotik hadisələrin qarşısının alınmasında AST ilə monoterapiyanı və və kiçik dozada AST ilə (75-150 mq) kombinasiyada 2 dozada verilən tikaqreloru (90 mq gündə iki dəfə və ya 60 mq gündə iki dəfə) müqayisə edən, beynəlxalq çoxmərkəzli, hadisələrə əsaslanan, paralel qrup, plasebo- nəzarətli, ikiqat kor, randomizəolunmuş tədqiqat idi. Tədqiqatda iştirak etmək üçün xəstələrdə yaşı 50 və daha yuxarı, anamnezlərində Mİ infarktı (randomizasiyadan 1-3 il əvvəl) və ən azı bir riks faktoru, məsələn, ≥65 yaş, dərman müalicəsi tələb edən şəkərli diabet, daha əvvəl keçirdiyi ikinci Mİ, çox damarlı koronar arteriya xəstəliyi (CAD) və ya son mərhələdə olmayan xroniki böyrək disfunksiyası olmalı idi. Tədqiqat dövründə P2Y12 reseptorlarının antaqonisti, dipiridamol, silostazol, antikoaqulyant müalicə almağı planlaşdırılan xəstələr; qanaxma və ya anamnezində işemik insult və ya kəllədaxili qanaxma, mərkəzi sinir sisteminin şişi, yaxud kəllədaxili damarların patologiyası olan; əvvəlki 6 ay ərzində mədə- bağırsaq qanaxması olan və ya əvvəlki 30 gün ərzində böyük cərrahi əməliyyat keçirən xəstələr tədqiqatda iştirak edə bilməzdi. Klinik effektivlik Şəkil 2 – Kardiovaskulyar ölüm, Mİ və insultun ilkin klinik kombinasiyalı son nöqtəsinin təhlili (PEGASUS) Cədvəl 5 – Effektivliyin ilkin və ikinci dərəcəli son nöqtələrinin təhlili (PEGASUS) Tikaqrelor 60 mq gündə iki dəfə Yalnız ASA +AST N=7067 N=7045 p-dəyəriXüsusiyyətləri Hadisə KM% HR Hadisə KM % ilə (95% ilə üzləşən CI) üzləşən xəstələr xəstələr İlkin son nöqtə Kardiovaskulyar 487 7,8 % 0.84 578 9,0% 0,0043 (s) ölüm/Mİ/insult (6,9%) (0,74, (8,2%) kombinasiyası 0,95) Kardiovaskulyar 174 2,9 % 0,83 210 3,4% 0,0676 ölüm (2,5%) (0,68, (3,0%) 1,01) Mİ 285 4,5 % 0,84 338 5,2% 0,0314 (4,0%) (0,72, (4.8%) 0,98) İnsult 91 (1,3%) 1,5 % 0,75 122 1,9% 0,0337 (0,57, (1,7%) 0,98) İkincili son nöqtə Kardiovaskulyar 174 2,9 % 0,83 210 3,4% – ölüm (2,5%) (0,68, (3,0%) 1,01) Bütün 289 4,7% 0,89 326 5,2 % – səbəblərdən ölüm (4,1%) (0,76, (4,6%) halları 1,04) Tək izahedici dəyişən şəklində müalicə qrupu ilə Koks proporsional risklər modelinə əsasən, yalnız AST ilə terapiya ilə müqayisədə, ayrıca tikaqrelor üçün risk nisbəti və p-dəyəri hesablanır. 36 ayda hesablanmış KM faizi. Qeyd: kardiovaskulyar ölüm, Mİ və insult komponenti üçün ilk hadisələrin sayı, hər bir komponent üçün ilk hadisənin faktiki sayıdır və kombinasiyalı son nöqtədə olan hadisələrin sayı ilə cəmlənmir. (s) Statistik əhəmiyyəti göstərir CI = Etibarlılıq intervalı; CV = Kardiovaskulyar; HR = Risk nisbəti; KM = Kaplan-Meier; MI = Miokard İnfarktı AST ilə birlikdə həm gündə iki dəfə 60 mq və həm də gündə iki dəfə 90 mq tikaqrelorun qəbulu aterotrombotik hadisələrin (kompleks son nöqtə: Ürək damar ölümü, MI və insult) qarşısının alınmasında tək AST-nun qəbulundan üstün olub və bütün tədqiqat müddətində davamlı müalicə effekti nümayiş etdirib, 60 mq tikaqrelor üçün RRR 16% və ARR 1,27%, 90 mq tikaqrelor üçün isə RRR 15% və ARR 1,19% təşkil etmişdir. 90 mq və 60 mq dozanın effektivlik profilləri oxşar olsa da, aşağı dozanın qanaxma və dispnoye riski ilə əlaqədar daha yaxşı dözümlülük və təhlükəsizlik profilinə malik olduğuna dair sübutlar var. Buna görə də, anamnezində Mİ və aterotrombotik hadisənin yaranması üçün yüksək riski olan xəstələrdə aterotrombotik hadisələrin (Ürək damar ölümü, MI və insult) qarşısının alınması üçün AST ilə birlikdə gündə iki dəfə yalnız 60 mq LORENTA tövsiyə olunur. Tək AST ilə müqayisədə gündə iki dəfə 60 mq tikaqrelor kardiovaskulyar ölüm, Mİ və insultun əsas kombinasiyalı son nöqtəsini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır. Komponentlərin hər biri ilkin kombinasiyalı son nöqtənin azalmasına kömək edib (kardivaskulyar ölüm RRR 17%, Mİ RRR 16% və insult RRR 25%). 1-dən 360 günə qədər (17% RRR) və 361-ci gündən sonra (16% RRR) kombinasiyalı son nöqtə üçün RRR oxşar olub. Tikaqrelorla 3 ildən çox müalicədən sonra effektivliyi və təhlükəsizliyi ilə bağlı məhdud sayda məlumat mövcuddur. Mİ-dan sonra 2 ildən çox vaxt keçən klinik cəhətdən stabil olan xəstələrdə və ya ADF reseptorunun inhibitoru ilə müalicəni 1 ildən artıq müddətdə bitirən xəstələrdə gündə iki dəfə 60 mq tikaqrelorun təyini zamanı faydasını göstərən sübutlar yoxdur (kardovaskulyar ölüm, Mİ və insultun ilkin kombinasiyalı son nöqtəsinin azalmamışdır, lakin böyük qanaxmalar artmışdır). Klinik təhlükəsizlik Qanaxma və dispnoye səbəbindən 60 mq tikaqrelor qəbulunun dayandırılması nisbəti 75 yaşdan yuxarı xəstələrdə (42%) gənc xəstələrə (diapazon: 23-31%) nisbətən daha yüksək olub, plasebo ilə müqayisədə fərq (42% ilə müqayisədə 29%-ə ) 75 yaşdan yuxarı xəstələrdə daha yüksək olub. Uşaqlar Avropa Dərman Agentliyi uşaqlarda anamnezində kəskin koronar sindrom (KKS) və miokard infarktı (Mİ) olan bütün yarımqruplar üçün LORENTA ilə aparılan tədqiqatların nəticələrini təqdim etmək öhdəliyindən imtina edib. Klinikayaqədərki təhlükəsizlik məlumatları Tikaqrelor və onun əsas metabolitinə dair klinikaya qədər məlumatlarda farmakoloji təhlükəsizlik, tək və təkrarlanan doza ilə toksiklik və genotoksiklik potensialı üzrə tədqiqatlara əsaslanan ənənəvi təhlükəsizlik farmakologiyası, tək və təkrar dozanın toksiklik və genotoksik potensialının ənənəvi tədqiqatlarına əsaslanan insanlar üçün əlavə təsirlərin riski nümayiş etdirilməmişdir. Bir neçə heyvan növündə klinik təsir səviyyələrində mədə-bağırsaq traktının qıcıqlanması müşahidə edilmişdir. Dişi siçovullarda tikaqrelorun yüksək dozada qəbul edilməsi uşaqlıq şişlərinin (adenokarsinomalar) və qaraciyər adenomalarının artmasına səbəb olmuşdur. Uşaqlıq şişlərinin yaranma mexanizminin siçovullarda şişlərə səbəb ola biləcək hormonal disbalansın olduğu ehtimal edilir. Qaraciyər adenomalarının yaranma mexanizminin qaraciyərdə gəmiricilərə xas ferment induksiyası ilə bağlı olduğu ehtimal edilir. Beləliklə, kanserogenliyin insanlara da aid olması ehtimalı azdır. Ana siçovullarda toksiki dozanın təsiri ilə kiçik inkişaf anomaliyaları müşahidə edilmişdir. Dovşanlarda yüksək dozanın qəbulu anaya toksik təsir göstərmədən döldə qaraciyərin və skeletin inkişafında yüngül dərəcəli ləngiməyə səbəb olmuşdur. Siçovullar və dovşanlar üzərində aparılan tədqiqatlar, ananın bədən çəkisinin bir qədər azalması və böyümənin ləngiməsi ilə müşayiət olunan həyat qabiliyyətinin və doğuş zamanı çəkisinin azalması ilə reproduktiv toksiklik nümayiş etdirmişdir. Tikaqrelor dişi siçovullarda menstruasiya tsiklinin qeyri- müntəzəm olmasına (əsasən uzanmış tsikl) səbəb olmuşdur, lakin erkək və dişi siçovullarda ümumi fertilliyə təsir göstərməmişdir. Radioaktiv maddə ilə işarələnmiş tikaqrelor ilə aparılan farmakokinetik tədqiqatlar göstərmişdir ki, əsas birləşmə və onun metabolitləri siçovulların südü ilə ifraz olur. Uyuşmazlığı Mövcud deyil. Farmakokinetikası Absorbsiyası Tikaqrelorun absobsiyası sürətlə baş verir, orta t təxminən 1,5 saatdır. Tikaqrelordan əsasmax sirkulyasiya edən AR-C124910XX metabolitinin (həmçinin aktiv) əmələ gəlməsi sürətlə baş verir, orta t təxminən 2,5 saatdır. Sağlam insanlarda pəhriz şəraitində tikaqrelorun 90 mq birdəfəlik dozadamax peroral qəbulundan sonra C 529 ng/ml və AUC 3451 ng*saat/ml təşkil edir. Metabolitlərin ilkinmax nisbətləri C üçün 0,28 və AUC üçün 0,42-dir. Anamnezində Mİ olan xəstələrdə tikaqrelor və AR-max C124910XX-nin farmakokinetikası ümumiyyətlə KKS olan xəstələrdə olduğu kimi olub. PEGASUS tədqiqatında xəstələrin farmakokinetik təhlilinə əsasən, tikaqrelor üçün C 391 ng/ml, 60 mqmax tikaqrelor üçün davamlı sabit vəziyyətdə AUC 3801 ng*saat/ml təşkil etmişdir. 90 mq tikaqrelor üçün davamlı sabit vəziyyətdə C 627 ng/ml və AUC 6255 ng*saat/ml olmuşdur.max Tikaqrelorun orta mütləq biomənimsənilməsi 36% olaraq qiymətləndirilib. Yüksək yağlılığa malik yemək qəbulu tikaqrelorun AUC göstəricisinin 21% artması və aktiv metabolitinin C göstəricisininmax 22% azalması ilə nəticələnib, lakin tikaqrelorun C və ya aktiv metabolitin AUC göstəricisinə təsirmax göstərməyib. Bu kiçik dəyişikliklər minimal klinik əhəmiyyətə malikdir; buna görə də, tikaqrelor yeməklə və ya yeməksiz verilə bilər. Tikaqrelor, o cümlədən aktiv metabolit P-gp substratlarıdır. Suda qarışdırılaraq, ağızdan və ya nazoqastral boru vasitəsilə mədəyə təyin edilən əzilmiş həblər şəklində olan tikaqrelor aktiv metabolit üçün AUC və C baxımından bütöv tabletlərlə müqayisə ediləmax bilən biomənimsənilməyə malikdir. Suda qarışdırılmış əzilmiş tikaqrelor tabletlərinin ilkin təsiri (qəbuldan 0,5 və 1 saat sonra) bütöv tablet ilə müqayisədə daha yüksək idi, daha sonra isə (2-48 saat) ümumi konsentrasiya profili eyni idi. Paylanması Tikaqrelorun sabit davamlı paylanma həcmi 87,5 l təşkil edir. Tikaqrelor və aktiv metabolit insan plazma zülalına yüksək şəkildə bağlanır (>99.0%). Biotransformasiyası: CYP3A4 tikaqrelorun metabolizminə və aktiv metabolitinin əmələ gəlməsinə cavabdehlik daşıyır, onların digər CYP3A substratları ilə qarşılıqlı təsirləri aktivasiyadan inhibisiyaya qədər dəyişir. Tikaqrelorun əsas metaboliti həmçinin aktiv olan AR-C124910XX-dir, bu isə in vitro şəraitdə trombositlərin P2Y12 ADF reseptoruna birləşməsi ilə təsdiq olunur. Aktiv metabolitin sistem təsiri tikaqrelorun sistem təsirinin təxminən 30-40%-ni təşkil edir. Xaric olması Tikaqrelorun xaric olmasının əsas yolu qaraciyər metabolizmidir. Radioaktiv maddə ilə işarələnmiş tikaqrelor qəbul edildikdə, radioaktiv maddənin xaric olması təxminən 84% təşkil edir (nəcisdə 57,8%, sidikdə 26,5%). Sidikdə tikaqrelorun və aktiv metabolitinin xaric olması dozanın 1%-dən azını təşkil edir. Aktiv metabolit əsasən öd vasitəsilə xaric olur. Tikaqrelor üçün orta yarımxaricolma dövrü təxminən 7 saat və aktiv metabolit üçün 8,5 saat təşkil etmişdir. Xəttilik / qeyri-xəttilik Tikaqrelor xətti farmakokinetika nümayiş etdirir, həmçinin tikaqrelor və aktiv metabolitinin (AR- C124910XX) təsiri təxminən 1260 mq dozaya mütənasibdir.

İstifadəsinə göstərişlər

LORENTA asetilsalisil turşusu (AST) ilə birlikdə kəskin koronar sindrom olan xəstələrdə (qeyri-stabil stenokardiya, ST seqmentinin qalxmaması (NSTEMI) və ST seqmentinin qalxması ilə Mİ (STEMI)), həmçinin tibbi nəzarət altında olan və perkutan koronar müdaxilə (PCI) və ya aortokoronar şuntlama (CABG) ilə müalicə olunan xəstələrdə trombotik hadisələrin (kardiovaskulyar ölüm, miokard infarktı və insult) qarşısının alınması üçün göstərişdir.

Əks göstərişlər

− Təsiredici maddə və ya tərkibində olan köməkçi maddələrdən hər hansi birinə qarşı hiperhəssaslıq − Aktiv patoloji qanaxma − Anamnezdə kəllədaxili qansızma − Ağır dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı − Tiqakrelorun güclü CYP3A4 inhibitorları ilə (məsələn, ketokonazol, klaritromisin, nefazodon, ritonavir və atazanavir) birlikdə təyini, belə ki, bu, tikaqrelorun təsirinin artmasına səbəb ola bilər.

Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri

Qanaxma riski Qanaxma riski yüksək olan xəstələrdə LORENTAnın istifadəsi aterotrombotik hadisələrin profilaktikasında faydası baxımından balanslaşdırılmalıdır. Klinik cəhətdən göstəriş olduğu halda, aşağıdakı xəstə qruplarında LORENTA ehtiyatla istifadə olunmalıdır: − Qanaxmaya meyilli olan xəstələr (məsələn, yaxın zamanlarda keçirilmiş travma, cərrahi əməliyyat, laxtalanma sisteminin xəstəlikləri, aktiv və yaxın zamanlarda baş verən mədə-bağırsaq qanaxması). Aktiv patoloji qanaxması olan, anamnezində kəllədaxili qansızma olan və ağır dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə tikaqrelorun istifadəsi əks göstərişdir. − LORENTAnı qəbul etdikdən sonra 24 saat ərzində qanaxma riskini artıra bilən dərman vasitələrini (məsələn, qeyri-steroid iltihabəleyhinə preparatlar (QSİƏP), oral antikoaqulyantlar və/və ya fibrinolitiklər) yanaşı istifadə edən xəstələr. Trombositlərin transfuziyası sağlam könüllülərdə tikaqrelorun antitrombositar effektini bərpa etmirdi və qanaxması olan xəstələrdə klinik əhəmiyyətinin olması ehtimal olunmur. LORENTA-nın desmopressinlə birlikdə təyini şablon üsulu ilə təyin edilən qanaxma vaxtını azaltmadığı üçün, desmopressinin qanaxma hallarının müalicəsində effektiv olması ehtimal olunmur. Antifibrinolitik terapiya (aminokapron turşusu və ya traneksam turşusu) və/və ya rekombinant faktor VIIa ilə müalicə terapiyası hemostazı artıra bilər. Qanaxmanın səbəbi müəyyən edildikdən və nəzarətə götürüldükdən sonra tikaqrelorla müalicə davam etdirilə bilər. Cərrahi əməliyyat Xəstələrə hər hansı cərrahi əməliyyat təyin edilməzdən əvvəl və hər hansı yeni dərman vasitəsi qəbul etməzdən əvvəl həkimlərə və stomatoloqlara tikaqrelor qəbul etdikləri barədə məlumat vermələri məsləhət görülməlidir. PLATO tədqiqatında aortokoronar şuntlama (CABG) keçirən xəstələrdə əməliyyatdan bir gün əvvəl istifadəsini dayandırdıqda tikaqrelor klopidoqrelə nisbətən daha çox qanaxmaya səbəb olurdu, lakin əməliyyatdan 2 və daha çox gün əvvəl dayandırıldıqda isə böyük qanaxmaların rastgəlmə tezliyi oxşar idi. Əgər xəstədə planlı cərrahi əməliyyat icra olunacaqsa və antitrombositar təsir arzu edilən deyilsə, əməliyyatdan 5 gün əvvəl tikaqrelor dayandırılmalıdır. Əvvəllər işemik insult keçirmiş xəstələr Əvvəllər işemik insult keçirmiş KKS olan xəstələr 12 aya qədər tikaqrelor ilə müalicə edilə bilər (PLATO tədqiqatı). Anamnezində Mİ olan və əvvəllər insult keçirmiş xəstələr PEGASUS tədqiqatına daxil edilməmişdir. Buna görə də, məlumatın mövcud olmadığını nəzərə alaraq, belə xəstələrdə müalicənin bir ildən çox aparılması tövsiyə olunmur. Qaraciyər çatışmazlığı Ağır dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə tikaqrelorun istifadəsi əks göstərişdir. Orta dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə tikaqrelorla müalicə təcrübəsi məhduddur, ona görə də bu xəstələrdə ehtiyatlı olmaq tövsiyə olunur. Bradikardiya riski olan xəstələr Holter EKQ monitorinqi göstərmişdir ki, klopidoqrel ilə müqayisədə tikaqrelorla müalicə ərzində əsasən asimptomatik mədəcik fasilələlərinin tezliyi artır. Bradikardiya riski yüksək olan xəstələr (məsələn, sinus düyününün zəifliyi, 2-ci və 3-cü dərəcəli AV blokada və ya bradikardiya ilə əlaqəli bayılma olan, lakin kardiostimulyatoru olmayan xəstələr) tikaqrelorun effektivliyini və təhlükəsizliyini öyrənən tədqiqatlardan xaric edilmişdilər. Buna görə də, klinik təcrübənin məhdud olduğunu nəzərə alaraq, tikaqrelor bu xəstələrdə ehtiyatla istifadə edilməlidir. Bundan əlavə, bradikardiya yarada bilən dərman vasitələri ilə yanaşı tikaqrelorun təyini zamanı ehtiyatlı olmaq lazımdır. Bununla belə, PLATO tədqiqatında bradikardiyaya səbəb ola bilən bir və bir neçə dərman vasitəsinin (məsələn, 96% β-blokatorlar, 33% kalsium kanalının blokatorları olan diltiazem və verapamil, həmçinin 4% diqoksin) yanaşı istifadəsi zamanı klinik əhəmiyyətə malik əlavə təsirlər müşahidə olunmamışdır. PLATO tədqiqatında Holter monitorinqi zamanı KSS-un kəskin fazasında klopidoqrel ilə müqayisədə tikaqrelor alan xəstələrdə daha çox >3 saniyə mədəcik fasilələri müşahidə olunmuşdur. Xroniki ürək çatışmazlığı (CHF) olan xəstələrdə tikaqrelor istifadə edən zaman Holter monitorinqi vasitəsilə aşkar edilən ventrikulyar fasilələrdə artım KKS-un kəskin fazasında ümumi tədqiq olunan xəstələrə nisbətən daha yüksək olub, lakin tikaqrelorun 1 ay qəbulu ilə və ya klopidoqrellə müqayisədə yüksək olmayıb. Bu disbalansla bağlı olaraq göstərilən xəstə qrupunda arzuolunmayan klinik nəticələr (bayılma və ya kardiostimulyatorun yerləşdirilməsi daxil olmaqla) müşahidə edilməmişdir. Təngnəfəslik Tikaqrelor ilə müalicə olunan xəstələrdə təngnəfəslik qeydə alınmışdır. Təngnəfəslik adətən yüngül və ya orta intensivliyə malikdir və bir çox hallarda itməsi üçün müalicəni dayandırmağa ehtiyac olmur. Astma/ağciyərlərin xroniki obstruktiv xəstəliyi (AXOX) olan xəstələrdə tikaqrelor ilə müalicə zamanı təngnəfəsliyin mütləq yaranma riski artır. Anamnezində astma və/və ya AXOX olan xəstələrdə tikaqrelor ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Təsir mexanizmi müəyyənləşdirilməmişdir. Əgər xəstə təngnəfəsliyin yeni yaranmasını, uzun müddət davam etməsini və ya pisləşməsini qeyd edirsə, bu, ətraflı araşdırılmalı və dözülməz olarsa, tikaqrelor ilə müalicə dayandırılmalıdır. Kreatininin yüksəlməsi Tikaqrelor ilə müalicə zamanı kreatininin səviyyəsi arta bilər. Mexanizm müəyyənləşdirilməyib. Böyrəyin funksiyası standart tibbi təcrübəyə uyğun olaraq yoxlanılmalıdır. KKS olan xəstələrdə, tikaqrelor ilə müalicəyə başladıqdan bir ay sonra böyrəklərin funksiyasının yoxlanması tövsiyə olunur, xüsusilə yaşı 75-dən çox olan, orta/ağır dərəcəli böyrək çatışmazlığı olan və yanaşı olaraq angiotenzin reseptorlarının blokatorlarını (ARB) qəbul edən xəstələrdə daha diqqətli olmaq lazımdır. Sidik turşusunun artması Tikaqrelor ilə müalicə zamanı hiperurikemiya baş verə bilər. Anamnezində hiperurikemiya və ya podaqra mənşəli artriti olan xəstələrdə ehtiyatlı olmaq tövsiyə olunur. Ehtiyat tədbiri olaraq, sidik turşusu nefropatiyası olan xəstələrdə tikaqrelorun istifadəsi tövsiyə edilmir. Trombotik trombositopenik purpura (TTP) Tikaqrelorun istifadəsi zamanı çox nadir hallarda trombotik trombositopenik purpura (TTP) müşahidə edildiyi bildirilmişdir. Bu, trombositopeniya və ya nevroloji əlamətlər, böyrək funksiyasının pozulması və ya hərarətlə bağlı mikroangiopatik hemolitik anemiya ilə xarakterizə olunur. TTP plazmafarez də daxil olmaqla, təcili müalicə tələb edən potensial ölümcül vəziyyətdir. Heparinlə induksiya olunan trombositopeniyanın (HIT) diaqnostikası üçün trombositlərin funksional testlərinə təsiri HİT diaqnozu üçün istifadə edilən heparinlə induksiya olunan trombosit aktivliyinin (HIPA) təyin edilməsi testində insan zərdabında antitrombositar faktor 4/heparin anticisimləri heparinin iştirakı ilə sağlam könüllülərdə trombositləri aktivləşdirir. Tikaqrelor qəbul edən xəstələrdə HIT üçün trombositlərin funksional testində (HIPA testi daxil olmaqla, lakin bununla məhdudlaşmaya bilər) yanlış mənfi nəticələr qeydə alınmışdır. Bu, tikaqrelorun xəstənin zərdab/plazmasında sağlam donor trombositlərində P2Y12-reseptorunu inhibə etməsi ilə əlaqədardır. Trombositlərin funksiyasını HIT testlərinin nəticələrini qiymətləndirmək üçün tikaqrelorun yanaşı istifadəsi barədə məlumat tələb olunur. HIT inkişaf etmiş xəstələrdə həm HIT-nın protrombotik statusu, həm də tikaqrelor və antikoaqluyant müalicənin yanaşı aparılması zamanı qanaxma riskinin artdığını nəzərə alaraq, tikaqrelorla müalicənin davam etdirilməsinin fayda-risk nisbəti qiymətləndirilməlidir. Digər PLATO tədqiqatında AST-nun dəstəkləyici dozası və tikaqrelorun klopidoqrellə müqayisədə nisbi effektivliyi arasındakı qarşılıqlı təsirə əsasən, tikaqrelor ilə birlikdə AST-nun yüksək dəstəkləyici dozada (>300 mq) təyin edilməsi tövsiyə olunmur. Müalicənin vaxtından əvvəl dayandırılması LORENTA daxil olmaqla hər hansı antitrombositar terapiyanın vaxtından əvvəl dayandırılması xəstənin əsas xəstəliyi səbəbindən kardiovaskulyar ölüm (CV), Mİ və ya insult riskinin artması ilə nəticələnə bilər. Buna görə müalicə vaxtından əvvəl dayandırılmamalıdır. Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı əlaqə və qarşılıqlı təsirin digər formaları Tikaqrelor ilk növbədə CYP3A4 substratıdır və CYP3A4-ün mülayim inhibitorudur. Tikaqrelor həmçinin P-qlikoprotein (P-gp) substratı və zəif P-gp inhibitorudur, həmçinin P-gp substratlarının təsirini artıra bilər. CYP3A4 inhibitorları • Güclü CYP3A4 inhibitorları – ketokonazolun tikaqrelor ilə birgə qəbul edilməsi tikaqrelorun C vəmax AUC göstəricilərini müvafiq olaraq 2,4 dəfə və 7,3 dəfə artırmışdır. Aktiv metobolitin C və AUCmax göstəricisi müvafiq olaraq 89% və 56% azaldılmışdır. CYP3A4-ün digər güclü inhibitorlarının (klaritromisin, nefazodon, ritonavir və atazanavir) oxşar təsirlərə malik olması gözlənilir, odur ki, güclü CYP3A4 inhibitorlarının tikaqrelor ilə eyni zamanda istifadəsi əks göstərişdir. • Orta dərəcəli CYP3A4 inhibitorları – diltiazemin tikaqrelor ilə birlikdə qəbulu tikaqrelorun Cmax göstəricisinin 69% və AUC göstəricisinin 2,7 dəfə artmasına və aktiv metobolitin C göstəricisininmax 38% azalmasına səbəb olmuşdur, bununla belə AUC göstəricisi dəyişməmişdir. Tikaqrelor diltiazemin plazmada səviyyəsinə təsir göstərmir. Digər orta CYP3A4 inhibitorlarının (məsələn, amprenavir, aprepitant, eritromisin və flukonazol) oxşar təsirə malik olacağı gözlənilir və tikaqrelor ilə birgə qəbul edilə bilər. • Tikaqrelor təsirinin iki dəfə artması gündəlik çoxlu miqdarda (3×200 ml) qreypfrut şirəsinin qəbulu zamanı müşahidə olunmuşdur. Bu cür təsirin bir çox xəstələrdə klinik əhəhmiyyətə malik olmaması ehtimal olunur. CYP3A induktorları Rifampisinin tikaqrelor ilə birgə qəbulu tikaqrelorun C və AUC göstəricisini müvafiq olaraq 73% vəmax 86% azaldıb. Aktiv metobolitin C göstəricisi dəyişməyib və AUC müvafiq olaraq 46% azalıb. Digərmax CYP3A induktorlarının (məsələn, fenitoin, karbamazepin və fenobarbital) həmçinin LORENTA-nın təsirini azaltması gözlənilir. LORENTA-nın güclü CYP3A induktorları ilə birlikdə qəbulu LORENTA- nın təsirini azalda bilər, odur ki, onların LORENTA ilə eyni zamanda istifadə edilməsi tövsiyə edilmir. Siklosporin (P-gp və CYP3A inhibitoru) Siklosporinin (600 mq) tikaqrelor ilə birgə qəbul edilməsi tikaqrelorun C və AUC göstəricisininmax müvafiq olaraq 2,3 dəfə və 2.8 dəfə artırıb. Siklosporinin iştirakı ilə aktiv metabolitin AUC göstəricisi 32% artmışdır, C isə 15% azalmışdır.max Tikaqrelorun P-gp inhibitorları olan digər aktiv maddələr və həmçinin tikaqrelorun təsirini artıra bilən orta CYP3A4 inhibitorları (məsələn, verapamil, quinidin) ilə eyni vaxtda istifadəsi ilə bağlı heç bir məlumat yoxdur. Əgər yanaşı istifadə olunmalıdırlarsa, birgə istifadə zamanı ehtiyatlı olmaq lazımdır. Digərləri Klinik farmakoloji qarşılıqlı təsir üzrə tədqiqatlar göstərmişdir ki, tikaqrelorun heparin, enoksaparin və AST, yaxud desmopressin ilə birgə qəbulu tək tikaqrelorun qəbulu ilə müqayisədə, tikaqrelorun, onun aktiv metabolitinin farmakokinetikasına və ya ADF ilə induksiya olunmuş trombosit aqreqasiyasına təsir göstərməmişdir. Əgər klinik olaraq göstəriş varsa, hemostazı dəyişən dərman vasitələri tikaqrelorla kombinasiyada ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Morfinlə müalicə olunan KKS olan xəstələrdə tikaqrelor və onun aktiv metaboliti də daxil olmaqla, peroral qəbul edilən P2Y12 inhibitorlarının təsirinin ləngiməsi və azalması müşahidə edilmişdir (tikaqrelorun təsiri 35% azalmışdır). Bu qarşılıqlı təsir mədə-bağırsaq peristaltikasının azalması ilə əlaqədar ola bilər və digər opioidlərə də aid edilə bilər. Klinik əhəmiyyəti məlum deyil, lakin məlumatlar tikaqrelor və morfini birgə qəbul edən xəstələrdə tikaqrelorun effektivliyinin azalmasının mümkünlüyünü göstərir. KKS olan xəstələrdə morfinin istifadəsini dayandırmaq mümkün olmadıqda və P2Y12 inhibisiyası zəruri olduqda, parenteral yeridilən P2Y12 inhibitorlarının istifadəsi nəzərdən keçirilə bilər. Tikaqrelorun digər dərman vasitələrinə təsiri CYP3A4 vasitəsilə metabolizmə uğrayan dərman vasitələri • Simvastatin – tikaqrelorun simvastatin ilə birgə qəbul edilməsi simvastatinin C göstəricisini 81% vəmax AUC göstəricisini 56% artırıb, həmçinin simvastatin turşusunun C göstəricisinin 64% və AUCmax göstəricisinin 52% artmasına səbəb olub, bəzi şəxslərdə bu artım 2-3 dəfə çox olur. Tikaqrelor və 40 mq-dan çox gündəlik dozada simvastatinin birgə qəbulu simvastatinin əlavə təsirlərinin üzə çıxmasına səbəb ola bilər və potensial faydasına görə qiymətləndirilməlidir. Simvastatin tikaqrelorun plazmada səviyyəsinə təsir etmir. Tikaqrelor lovastatinə oxşar təsir göstərə bilər. Tikaqrelorun 40 mq-dən çox dozada simvastatin və ya lovastatin ilə eyni vaxtda istifadəsi tövsiyə edilmir. • Atorvastatin – atorvastatin və tikaqrelorun birgə qəbulu atorvastatin turşusunun C göstəricisini 23%max və AUC göstəricisini 36% artırmışdır. AUC və C göstəricilərinə oxşar təsir atorvastatin turşusununmax bütün metabolitləri üçün müşahidə olunmuşdur. Bu artımlar klinik baxımdan əhəmiyyətli hesab edilmir. • CYP3A4 vasitəsilə metabolizmə uğrayan digər statinlərlə də oxşar təsir istisna edilmir. PLATO qrupunda Tikaqrelor qəbul edən xəstələr müxtəlif statinlər də alırdı, bu dərmanları qəbul edən PLATO kohort qrupundan olan 93% xəstədə statinlərin təhlükəsizliyi ilə əlaqə gözlənilmirdi. Tikaqrelor yüngül CYP3A4 inhibitorudur. Tikaqrelor və məhdud terapevtik göstərişi olan CYP3A4 substratlarının (məsələn, sizaprid və ya çovdar mahmızının alkaloidləri) birgə qəbul edilməsi tövsiyə edilmir, belə ki, tikaqrelor bu dərman vasitələrinin təsirini artıra bilər. P-gp substratları (diqoksin, siklosporin daxil olmaqla) Tikaqrelorun eyni zamanda qəbul edilməsi digoksinin C göstəricisini 75% və AUC göstəricisini 28%max artırmışdır. Tikaqrelorla eyni zamanda istifadə olunarkən diqoksinin orta minimal səviyyəsi təxminən 30%, bəzi fərdi hallarda isə maksimum 2 dəfəyə qədər artmışdır. Diqoksinin iştirakı ilə, tikaqrelor və onun aktiv metobolitinin C və AUC göstəricisinə təsir müşahidə olunmayıb. Odur ki, diqoksin kimimax məhdud terapevtik göstərişli, P-gp indeksdən asılı dərman vasitələrinin tikaqrelorla yanaşı istifadəsi zamanı müvafiq klinik və/və ya laborator monitorinq tövsiyə olunur. Tikaqrelor siklosporinin qanda səviyyəsinə təsir etməmişdir. Tikaqrelorun digər P-gp substratlarına təsiri tədqiq olunmayıb. CYP2C9 vasitəsilə metabolizmə uğrayan dərman vasitələri Tikaqrelorun tolbutamidlə birgə qəbul edilməsi hər iki dərman vasitəsinin plazmadakı səviyyəsində dəyişikliyə səbəb olmamışdır, bu da tikaqrelorun CYP2C9 inhibitoru olmadığını və varfarin və tolbutamid kimi dərman vasitələrinin CYP2C9 vasitəsilə metabolizmini dəyişmə ehtimalının az olduğunu göstərir. Oral kontraseptivlər Tikaqrelorun levonorgestrel və etinil estradiol ilə birgə qəbul edilməsi etinil estradiolun təsirini təxminən 20% artırmışdır, lakin levonorgestrelin farmakokinetikasını dəyişməmişdir. Levonorgestrel və etinil estradiolun tikaqrelor ilə birgə qəbulu zamanı oral kontraseptivlərin effektivliyinə klinik baxımdan əhəmiyyətli təsir gözlənilmir. Bradikardiyaya səbəb olan dərman vasitələri Əsasən simptomsuz ventrikulyar fasilələr və bradikardiya müşahidə olunduğu üçün, tikaqreloru bradikardiyaya səbəb olan məlum olan dərman vasitələri ilə eyni vaxtda qəbul edən zaman ehtiyatlı olmaq lazımdır. Bununla belə, PLATO tədqiqatında bradikardiyaya səbəb olduğu bilinən bir və ya daha çox dərman vasitəsi ilə (məsələn, 96% β-blokatorları, 33% kalsium kanal blokatorları diltiazem və verapamil və 4% diqoksin) eyni vaxtda qəbul edildikdən sonra klinik əhəmiyyətli əlavə reaksiyalar müşahidə edilməmişdir. Digər yanaşı aparılan terapiya Klinik tədqiqatlarda tikaqrelor əsasən uzun müddətli yanaşı istifadə üçün AST, proton pompasının inhibitorları, statinlər, β-blokatorlar, angiotenzin çevirici ferment (AÇF) inhibitorları və angiotenzin reseptor blokatorları, həmçinin qısa müddətli heparin, aşağı molekulyar çəkili heparin və venadaxili GpIIb/IIIa inhibitorları ilə birlikdə istifadə olunmuşdur. Bu dərman vasitələri ilə klinik əhəmiyyətə malik mənfi qarşılıqlı təsirlər barədə dəlillər yoxdur. Tikaqrelorun heparin, enoksaparin və ya desmopressinlə birgə qəbul edilməsi aktivləşdirilmiş hissəvi tromboplastin vaxtına (aPTT), aktivləşdirilmiş laxtalanma vaxtına (ACT) və ya Xa faktor analizlərinə təsir göstərməmişdir. Bununla belə, potensial farmakodinamik qarşılıqlı təsirlərə görə, tikaqrelorun hemostazı dəyişdirdiyi məlum olan dərmanlarla eyni vaxtda qəbulu zamanı ehtiyatlı olmaq lazımdır. SSRI-lərlə (məsələn, paroksetin, sertralin və sitalopram) yanaşı istifadəsi zamanı dəridə qanaxma ilə bağlı patoloji hallar haqqında məlumat verildiyi üçün bu dərman vasitələrinin tikqarelorla birlikdə istifadəsi tövsiyə olunmur, belə ki bu zaman qanaxma riski artır.

Hamiləlik və laktasiya dövründə istifadəsi

Hamiləlik kateqoriyası C. Uşaq doğurma potensialı olan qadınlar tikaqrelor ilə müalicə zamanı hamiləliyin qarşısını almaq üçün müvafiq kontraseptiv vasitələrdən istifadə etməlidirlər. Tikaqrelorun hamilə qadınlarda istifadəsi ilə bağlı məlumatlar mövcud deyil və ya məhduddur. Heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlar reproduktiv toksiklik nümayiş etdirmişdir. İnsanlar üçün potensial riskin olub-olmadığı məlum deyil. Hamiləlik dövründə tikaqrelorun istifadəsi tövsiyə edilmir. Laktasiya Heyvanlarda mövcud olan farmakodinamik/toksikoloji məlumatlarda tikaqrelorun və onun aktiv metabolitlərinin südlə xaric olunduğu göstərilmişdir. Yeni doğulmuşlar/körpələr üçün riski istisna etmək olmaz. Ana südü ilə qidalandırmanın dayandırılması və ya LORENTA ilə müalicənin dayandırılması barədə qərar, ana südü ilə qidalandırmanın uşaq üçün faydası və terapiyanın qadın üçün faydası nəzərə alınmaqla qəbul edilməlidir. Fertillik Tikaqrelor heyvanlarda kişi və ya qadın fertilliyinə heç bir təsir göstərməmişdir.

Nəqliyyat vasitələrini və digər potensial təhlükəli mexanizmləri idarəetmə qabiliyyətinə təsiri

Tikaqrelorun nəqliyyat vasitələrini və digər potensial təhlükəli mexanizmləri idarə etmək qabiliyyətinə təsiri yoxdur və ya əhəmiyyətsizdir. Tikaqrelor ilə müalicə zamanı başgicəllənmə və çaşqınlıq baş verdiyi bildirilib. Buna görə də, bu simptomlarla qarşılaşan xəstələr avtomobil idarə edərkən və ya mexanizmlərdən istifadə edərkən diqqətli olmalıdırlar.

İstifadə qaydası və dozası

LORENTA ilə müalicə gündə bir dəfə 180 mq yükləmə dozası (90 mq-lıq iki həb) ilə başlamalı və sonra gündə iki dəfə 90 mq ilə davam etdirilməlidir. Xüsusi əks göstəriş olmadığı halda, LORENTA preparatını qəbul edən xəstələr gündə bir dəfə AST qəbul etməlidir. AST-nun ilkin dozasından sonra, LORENTA və 75-150 mq dəstəkləyici dozada AST eyni zamanda istifadə olunmalıdır. Müalicə zamanı fasilələrə yol verilməməlidir. LORENTA-nın dozasını qəbul etməyi unudan xəstələr planlaşdırılmış vaxtda yalnız bir ədəd 90 mq həb qəbul etməlidir (növbəti doza). Kəskin koronar sindromu diaqnozu qoyulmuş xəstələr (ACS) lazım olduğu halda birbaşa olaraq Klopidoqrel-dən LORENTA-ya keçə bilər. Prasugrel-dən LORENTA-ya keçid araşdırılmamışdır. Müalicənin dayandırılması klinik baxımdan tələb olunmadığı halda, LORENTA ilə müalicənin ən azı 12 ay davam etdirilməsi tövsiyə olunur. Kəskin koronar sindromu olan xəstələrdə LORENTA da daxil olmaqla hər hansı antitrombotik preparatla müalicənin vaxtından əvvəl dayandırılması xəstənin əsas xəstəliyi səbəbindən kardiovaskulyar ölüm və ya miokard infarktı riskinin artması ilə nəticələnə bilər. Odur ki, müalicənin vaxtından əvvəl dayandırılmasına yol verilməməlidir. İstifadə qaydası Ağızdan istifadə üçün. LORENTA preparatı qida qəbulundan asılı olamayaraq istifadə oluna bilər. Tabletləri bütöv şəkildə uda bilməyən xəstələr tabletləri zərif toz şəklində əzərək, yarım stəkan su ilə qarışdırıb, dərhal içə bilərlər. Stəkana əlavə yarım stəkan su əlavə edilməli və içilməlidir. Qarışıq həmçinin nazoqastral boru vasitəsilə də qəbul edilə bilər (CH8 və ya daha böyük). Qarışıq qəbul edildikdən sonra nazoqastral borunu su ilə yumaq vacibdir. Xüsusi əhali qruplarında istifadəsi: Böyrək çatışmazlığı Böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə dozanın korreksiyası zəruri deyil. Qaraciyər çatışmazlığı Tikaqrelor ağır dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə tədqiq edilməmişdir və bu xəstələrdə istifadəsi əks göstərişdir. Orta dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə yalnız məhdud məlumat mövcuddur. Dozanın korreksiyası tövsiyə edilmir, lakin tikaqrelor ehtiyatla istifadə edilməlidir. Yüngül dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələr üçün dozanın korreksiyası zəruri deyil. Uşaqlar 18 yaşdan kiçik uşaqlarda tikaqrelorun təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən edilməmişdir. Məlumat mövcud deyil. Yaşlılar Yaşlılarda dozanın korreksiyasına ehtiyac yoxdur. Tikaqrelorun güclü CYP3A4 inhibitorları ilə (məsələn, ketokonazol, klaritromisin, nefazodon, ritonavir və atazanavir) birgə qəbul edilməsi tikaqrelorun təsirinin əhəmiyyətli dərəcədə artmasına səbəb ola bilər. Xüsusi əhali qrupları Yaşlılar Əhali qruplarının farmakokinetik analizi vasitəsilə KKS olan yaşlı (≥75 yaş) xəstələrdə gənc xəstələrlə müqayisədə tikaqrelorun (həm C , həm də AUC üçün təxminən 25%) və aktiv metabolitin dahamax yüksək təsiri müşahidə edilmişdir. Bu fərqlər klinik cəhətdən əhəmiyyətli hesab edilmir. Uşaqlar Tikaqrelor uşaqlar üzərində araşdırılmayıb. Cins Qadınlarda kişilərlə müqayisədə tikaqrelorun və aktiv metabolitin daha yüksək təsiri müşahidə edilmişdir. Bu fərqlər klinik cəhətdən əhəmiyyətli hesab edilmir. Böyrək çatışmazlığı: Böyrək funksiyası normal olan xəstələrlə müqayisədə ağır dərəcəli böyrək çatışmazlığı (kreatinin klirensi <30 ml/dəq) olan xəstələrdə tikaqrelorun təsiri təxminən 20% aşağı, aktiv metabolitin təsiri isə təxminən 17% yüksək olmuşdur. Hemodializ alan, böyrək xəstəliyinin son mərhələsində olan xəstələrdə dializsiz bir gündə 90 mq dozada qəbul edilmiş tikaqrelorun AUC və C göstəriciləri normal böyrək funksiyası olan xəstələrləmax müqayisədə 38% və 51% yüksək olmuşdur. Tikaqrelorun dializdən dərhal əvvəl qəbulu zamanı (müvafiq olaraq 49% və 61%) təsirdə oxşar artım müşahidə edilmişdir ki, bu da tikaqrelorun dializlə xaric olunmadığını göstərir. Aktiv metabolitin təsiri daha az dərəcədə artıb (AUC 13-14% və C 17-max 36%). Tikaqrelorun trombositlərin aqreqasiyasının (IPA) inhibisiyasına təsiri böyrək çatışmazlığının son mərhələsində olan xəstələrdə dializdən asılı deyildi və böyrək funksiyası normal olan xəstələrdə təsiri ilə oxşar idi. Qaraciyər çatışmazlığı Tikaqrelor üçün C və AUC yüngül qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə sağlam şəxslərləmax müqayisədə 12% və 23% yüksək olmuşdur, lakin tikaqrelorun IPA təsiri iki qrup arasında oxşar idi. Yüngül qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələr üçün dozanın tənzimlənməsinə ehtiyac yoxdur. Tikaqrelor ağır dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə tədqiq edilməmişdir, orta ağırlıq dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə isə farmakokinetik məlumatlar mövcud deyil. Qaraciyərin funksional testlərindən bir və ya bir neçəsində ilkin olaraq orta və ya ağır dərəcədə artma müşahidə olunan xəstələrdə, artım olmayan xəstələrlə müqayisədə, tikaqrelorun plazmada konsentrasiyası təxminən eyni idi, yaxud bir az yüksək idi. Orta dərəcədə qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə dozanın tənzimlənməsi tövsiyə edilmir. Etnik mənsubiyyət Asiya mənşəli xəstələrdə Qafqaz mənşəli xəstələr ilə müqayisədə orta biomənimsənilmə 39% yüksəkdir. Özünü qara dərili kimi təyin edən xəstələrdə Qafqaz mənşəli xəstələr ilə müqayisədə tikaqrelorun biomənimsənilməsi 18% aşağı olmuşdur, klinik farmakoloji tədqiqatlarda Qafqazlılarla müqayisədə Yaponiyalı xəstələrdə tikaqrelorun təsiri (C və AUC) təxminən 40% (bədən çəkisinə görə korreksiyamax olunduqdan sonra 20%) yüksək olmuşdur. Özlərini İspan və ya Latın mənşəli kimi təqdim edən xəstələrdə təsir Qafqaz mənşəli xəstələrlə eyni olub.

Əlavə təsirləri

Təhlükəsizlik profilinin xülasəsi Tikaqrelorun təhlükəsizlik profili 39 000-dən çox xəstənin daxil edildiyi 3-cü Fazada aparılan 2 böyük tədqiqatda (PLATO və PEGASUS) qiymətləndirilmişdir. PLATO tədqiqatında klopidoqrel qəbul edən xəstələrlə müqayisədə, tikaqrelor qəbul edən xəstələrdə əlavə təsirlərin yaranması ilə bağlı müalicənin dayandırılması hallarının rastgəlmə tezliyi daha çox idi (7,4%-ə qarşı 5,4%). PEGASUS tədqiqatında tikaqrelor qəbul edən xəstələrdə yalnız AST ilə müalicə ilə müqayisədə əlavə təsirlərlə bağlı müalicəni dayandırma hallarına daha çox rast gəlinmişdir (60 mq tikaqrelor və AST turşusu ilə müalicə zamanı 16,1%, yalnız AST ilə müalicə zamanı 8,5%). Tikaqrelor ilə müalicə olunan xəstələrdə ən çox qeyd olunan əlavə təsirlərə qanaxma və təngnəfəslik aiddir. Əlavə təsirlərin siyahısı Aşağıda göstərilən əlavə təsirlər müvafiq tədqiqatlar zamanı və ya tikaqrelorun post-marektinq dövründə əldə olunmuşdur. Əlavə təsirlər MedDRA üzrə Orqan sinif sisteminə əsasən təsnif olunmuşdur. Rastgəlmə tezliyi aşağıdakı kimidir: Çox tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100-dən <1/10-ə qədər), bəzən (≥1/1,000-dən <1/100-ə qədər), nadir (≥1/10,000-dən <1/1,000-ə qədər), çox nadir (<1/10,000), naməlum (mövcud məlumatlara əsasən qiymətləndirilə bilmir). Xoşxassəli, bədxassəli və təyin olunmamış yeni törəmələr (kistalar və poliplər daxil olmaqla) a Bəzən: Şiş qanaxmaları Qan və limfa sisteminin pozğunluqları b Çox tez-tez: Qan xəstəlikləri zamanı qanaxmalar c Naməlum: Trombotik trombositopenik purpura İmmun sisteminin pozğunluqları c Bəzən: Angioödem də daxil olmaqla yüksək həssaslıq Metabolizm və qidalanma pozğunluqları d Çox tez-tez: Hiperurikemiya Tez-tez: Podaqra mənşəli artrit Psixi pozğunluqlar Bəzən: Çaşqınlıq Sinir sisteminin pozğunluqları Tez-tez: Başgicəllənmə, bayılma, baş ağrısı Bəzən: kəllədaxili qanaxma Görmə pozğunluqları e Bəzən: Gözdə qansızma Eşitmə və labirint sistemində pozğunluqlar Tez-tez: Başgicəllənmə Bəzən: Qulaq qanaxması Damar pozğunluqları Tez-tez: Hipotoniya (qan təzyiqinin aşağı düşməsi) Tənəffüs sistemi, döş qəfəsi və divararalığı orqanlarının pozğunluqları Çox tez-tez: Təngnəfəslik f Tez-tez: Tənəffüs sistemi ilə bağlı qanaxma Mədə-bağırsaq pozğunluqları g Tez-tez: Mədə-bağırsaq qanaxması , ishal, ürəkbulanma, dispepsiya, qəbizlik Bəzən: Retroperitoneal qanaxma Dəri və dərialtı toxumaların pozğunluqları h Tez-tez: Dərialtı və ya dəri qanaxması , səpgi, qaşınma Əzələ-skelet sistemi, birləşdirici toxuma və sümük i Bəzən: Əzələ qanaxmaları Böyrək və sidik yollarının pozğunluqları j Tez-tez: Sidik yollarında qanaxma Reproduktiv sistem və süd vəzisi pozğunluqları k Bəzən: Reproduktiv sistemlə bağlı qanaxma Müayinələr d Tez-tez: Qanda kreatininin artması Zədələnmə, zəhərlənmə və prosedurla bağlı ağırlaşmalar l Tez-tez: Prosedurdan sonrakı qanaxma, travmatik qanaxmalar a məsələn, sidik kisəsi xərçəngi, mədə xərçəngi, yoğun bağırsaq xərçəngi ilə bağlı qanaxma b məsələn, qançırlar, spontan hematoma, hemorragik diatezə meyilliyin artması c Post-marketinq dövründəki təcrübədə müəyyən edilmişdir d Laborator müşahidələrdən alınan rastgəlmə tezlikləri (sidik turşusu istinad diapazonundan aşağı və ya onun daxilində başlanğıc səviyyəsindən normanın yuxarı həddinə qədər yüksəlir. Kreatinin əsas səviyyədən >50% artır) və kobud olmayan əlavə təsirlər barədə hesabatın tezliyi e məsələn, konyunktivaya, torlu qişaya, göz daxilinə qanaxma f məsələn, burun qanaxması, qanhayxırma g məsələn, diş əti qanaması, düz bağırsaq qanaxması, mədə xorası qanaxması h məsələn, ekximoz, dəri qanaması, petexiya i məsələn, hemartroz, əzələ qanaması j məsələn, hematuriya, hemorragik sistit k məsələn, vaginal qanaxma, hematospermiya, postmenopauzal qanaxma l məsələn, kontuziya, travmatik hematoma, travmatik qanaxma

Doza həddinin aşılması

Tək doza şəklində 90 mq tikaqrelor pasiyentlər tərəfindən yaxşı qəbul olunur. Artan tək doza ilə tədqiqatda mədə-bağırsaq toksikliyi doza ilə məhdudlaşmışdır. Doza həddinin aşılması zamanı klinik əhəmiyyətə malik əlavə təsirlərə təngnəfəslik və mədəcik bradikardiyaları aiddir. Doza həddinin aşılması halında yuxarıda göstərilən potensial əlavə təsirlər baş verə bilər və EKQ vasitəsilə müşahidənin aparılması nəzərə alınmalıdır. Hal-hazırda tikaqrelorun təsirini aradan götürə bilən antidot məlum deyil, həmçinin tikaqrelor dializ ilə xaric edilmir. Doza həddinin aşılmasının müalicəsi yerli standart tibbi təcrübəyə uyğun aparılmalıdır. Tikaqrelorun doza həddinin aşılması zamanı gözlənilən təsiri trombositlərin inhibisiyası ilə bağlı qanaxmanın uzun müddətli davametmə riskidir. Qanaxma olan xəstələrdə trombosit transfuziyasının klinik cəhətdən faydalı olması ehtimal olunmur. Əgər qanaxma baş verərsə, digər müvafiq dəstəkləyici tədbirlər görülməlidir.

Buraxılış forması

14 tablet PVDC/Al blisterdə 4 blister içlik vərəqə ilə birlikdə karton qutuya qablaşdırılır. 14 tablet PVDC/Al blisterdə. 12 blister içlik vərəqə ilə birlikdə karton qutuya qablaşdırılır.

Saxlanma şəraiti

25°C-dən aşağı otaq temperaturunda saxlayın. Yararlıq müddəti 2 il. Yaralılıq müddəti bitdikdən sonra istifadə etmək olmaz.

Aptekdən buraxılma şərti

Resept əsasında buraxılır

İstehsalçı

Balaban Mahallesi, Cihaner Sokağı, No.10, 34580 Silivri-İstanbul.

Qeydiyyat vəsiqəsinin sahibi

Gen İlac ve Sağlık Ürünleri San.ve Tic.A.Ş. Mustafa Kemal Mah., 2119.Sok. No:3 D:2-3 06520, Çankaya/ANKARA.