Evoxyr 20 mq N28 tablet

Dərman vasitəsinin istifadəsi üzrə təlimat (xəstələr üçün)

EVOKSİR 15 mq; 20 mq örtüklü tabletlər Beynəlxalq patentləşdirilməmiş adı: Rivaroxaban

Tərkibi

Təsiredici maddə 1 tabletin tərkibində 15 mq və ya 20 mq rivaroksaban vardır. Köməkçi maddələr: mikrokristallik sellüloza (tip 101), laktoza monohidrat, hipromelloza (E5) 2910, natrium laurilsulfat, natrium kroskarmelloza, maqnezium stearat. Örtük: hipromelloza+makroqol (hipromelloza 2910, makroqol 400, makroqol 8000) titan dioksid (E171), qırmızı dəmir oksidi (E172).

Təsviri

Evoksir 15 mq Qırmızı, girdə, iki tərəfi qabarıq örtüklü tabletlərdir. Evoksir 20 mq Tünd qırmızı, girdə, iki tərəfi qabarıq örtüklü tabletlərdir.

Farmakoterapevtik qrupu

Antitrombositar preparatlar (antikoaqulyantlar); Xa faktorunun birbaşa inhibitorları. ATC kodu: B01AF01.

Farmakoloji xüsusiyyətləri

Təsir mexanizmi Rivaroksaban Xa faktorunun yüksək seçiciliyə malik birbaşa inhibitorudur. Xa faktorunun inhibisiyası qanın laxtalanma zəncirinin daxili və xarici yollarını pozaraq, həm trombinin əmələ gəlməsini, həm də trombun inkişafını ləngidir. Rivaroksaban trombini (aktivləşmiş factor II) inhibisiya etmir və trombositlərə təsir etmir. Farmakodinamikası İnsanlarda Xa faktorunun dozadan asılı olan inhibisiyası müşahidə olunmuşdur. Əgər qiymətləndirmə üçün Neoplastin istifadə olunursa, protrombin vaxtı (PT) rivaroksabanın dozasından asılıdır və plazmadakı konsentrasiyası ilə mütənasibdir (r göstəricisi 0,98-ə bərabərdir). Digər preparatlar müxtəlif nəticələrə səbəb bola bilər. PT saniyələr ərzində hesablanmalıdır, belə ki, BNN (Beynəlxalq Normallaşdırılmış Nisbət) yalnız kümarinlər üçün kalibrasiya olunmuş və təsdiq olunmuşdur və digər antikoaqulyantlar üçün istifadə olunmamalıdır. DVT və PE-nin müalicəsi və profilaktikası üçün rivaroksaban alan xəstələrdə tabletin qəbulundan 2-4 saat sonra PT (Neoplastin) üçün 5/95 persentil 15 mq gündə iki dəfə qəbul zamanı 17-32 san., gündə bir dəfə 20 mq qəbul zamanı isə 15-30 san-dir. 15 mq gündə iki dəfə qəbul zamanı 5/95 persentillərinin minimal vaxtı (tabletin qəbulundan 8-16 saat sonra) 14-24 saniyə, gündə bir dəfə 20 mq qəbul zamanı isə (tabletin qəbulundan 18-30 saat sonra) 13-20 saniyə olmuşdur. Qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq fibrillyasiyası zamanı insult və sistem embolizmin profilaktikası üçün rivaroksaban alan xəstələrdə tabletin qəbulundan 1-4 saat sonra (maksimal effekt zamanı) gündə bir dəfə 20 mq tabletin qəbulu zamanı PT üçün 5/95 persentilləri 14-40 saniyə, orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı olan, gündə bir dəfə 15 mq ilə müalicə alan xəstələrdə isə 10-50 saniyədir. Gündə bir dəfə 20 mq tablet qəbul edən xəstələrdə 5/95 persentillərinin minimal vaxtı (tabletin qəbulundan 16-36 saat sonra) 12-26 saniyə, orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı olan, gündə bir dəfə 15 mq qəbul edən xəstələrdə 12-26 saniyədir. Rivaroksabanın sağlam şəxslərdə (n=22) farmakodinamikasının dəyişikliklərini öyrənən klinik farmakoloji tədqiqatlarda PCC, 3-faktorlu PCC (faktor II, IX və X) və 4-faktorlu PCC-nin (faktor II, VII, IX və X) tək dozalarının (50TV/kq) effekti öyrənilmişdir. 3-faktorlu PCC orta Neoplastin PT göstəricilərini 30 dəq ərzində 1,0 saniyə, 4-faktorlu PCC isə təqribən 3,5 san azaltmışdır. Bundan fərqli olaraq, 3-faktorlu PCC 4 faktorlu PCC ilə müqayisədə endogen trombinin sintezinə dəyişməsinə daha çox və sürətli təsir etmişdir. Aktivləşmiş parsial tromboplastin vaxtı (aPTT) və Heptest həmçinin dozadan asılı olaraq uzanmışdır; buna baxmayaraq, bu göstəricilər rivaroksabanın farmakodinamik təsirlərinin qiymətləndirilməsi üçün tövsiyə olunmur. Klinik rutin zamanı rivaroksabanla müalicə zamanı koaqulyasion göstəricilərin məzarətinə gərək yoxdur. Lakin, klinik cəhətdən göstəriş olarsa, rivaroksabanın səviyyəsi kalibrasiya olunmuş miqdari Xa anti-faktor testləri ilə hesablana bilər. Pediatrik xəstələr PT (neoplastin reagenti), aPTT və anti-Xa analizi (kalibrasiya olunmuş, miqdari test ilə) uşaqlarda plazma konsentrasiyası ilə mütənasiblik nümayiş etdirmişdir. Anti-Xa və plazma konsentrasiyası arasındakı korrelyasiya 1-ə yaxın maililiklə ilə xəttidir. Müvafiq plazma konsentrasiyaları ilə müqayisədə daha yüksək və ya aşağı anti-Xa dəyərləri ilə fərdi uyğunsuzluqlar baş verə bilər. Rivaroksaban ilə müalicə zamanı laxtalanma parametrlərinin müntəzəm monitorinqinə ehtiyac yoxdur. Bununla belə, əgər klinik göstəriş olarsa, rivaroksabanın konsentrasiyaları mkq/l-də kalibrlənmiş miqdari anti-Xa faktoru testləri ilə ölçülə bilər (uşaqlarda müşahidə edilən rivaroksabanın plazma konsentrasiyaları diapazonu üçün cədvəl 13-ə baxın). Uşaqlarda rivaroksabanın plazma konsentrasiyalarının kəmiyyətini təyin etmək üçün anti-Xa testindən istifadə edilərkən kəmiyyətin aşağı həddi nəzərə alınmalıdır. Effektivlik və ya təhlükəsizlik halları üçün heç bir hədd müəyyən edilməmişdir. Klinik effektivliyi və təhlükəsizliyi Qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq fibrillyasiyası zamanı insult və sistem embolozmin profilaktikası Rivaroksaban klinik proqramı bu preparatın qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq fibrillyasiyası olan xəstələrdə insult və sistem embolizmin qarşısının alınması üçün effektivliyini nümayiş etdirmək üçün nəzərdə tutulmuşdur. Əsas ikiqat kor ROCKET AF tədqiqatında 14264 xəstə gündə bir dəfə 20 mq rivaroksaban (kreatinin klirensi 30-49 ml/dəq olan xəstələrdə gündə bir dəfə 15 mq) və ya hədəf BNN göstəricisi 2,5-ə qədər titrlənmiş varfarin təyin edilmişdir (terapevtik diapazon 2,0- 3,0). Müalicənin orta müddəti 19 ay, ümumi müalicə müddəti isə 41 aya qədər olmuşdur. Xəstələrin 34,9%-i asetilsalisil turşusu ilə, 11,4%-i isə amiodaron da daxil olmaqla III sinif antiaritmik preparatlarla müalicə olunmuşdur. Rivaroksaban insult və mərkəzi sinir sistemi mənşəli olmayan sistem embolizmin əsas kompozit effektivliyinə görə varfarindən zəif deyildi. Protokola əsasən müalicə alan xəstələrdə rivaroksaban qəbul edənlərin 188 nəfərində (ildə 1,71%), varfarin qəbul edənlərin isə 241 nəfərində (ildə 2,16%) insult və ya sistem embolism müşahidə olunmuşdur (HR 0,79; 95% CI, 0,66-0,96; p<0,001 aşağı olmadığı üçün). ITT-yə uyğun olaraq təhlil edilən bütün randomizə edilmiş xəstələr arasında ilkin rivaroksaban qəbul edənlərin 269 nəfərində (ildə 2,12%), varfarin qəbul edənlərin 306 nəfərində (ildə 2,42%) ilkin hadisələr baş vermişdir (HR 0,88; 95% CI, 0,74-1,03; p<0,001 aşağı olmadığı üçün; p=0,117 üstünlüyü üçün). ITT təhlilində iyerarxik qaydada sınaqdan keçirilmiş ikincili son nöqtələr üçün nəticələr Cədvəl 4-də göstərilir. Varfarin qrupunda BNN göstəriciləri təqribən 55% hallarda (mediana 58%, kvartaarası diapason 43-71). Rivaroksabanın effekti mərkəzi TTR səviyyəsinə (2,0-3,0 diapazonunda hədəf BNN göstəricisinə nail olma vaxtı) görə eyni ölçülü kvartillərdə fərqlənmirdi (p=0,74 qaşılıqlı təsir üçün). Mərkəzə görə ən yüksək kvartil daxilində rivaroksabanın varfarinlə müqayisədə təhlükə nisbəti 0,74 (95% CI, 0,49-1,12) təşkil etmişdir. Təhlükəsizlik nəticəsinin (böyük və klinik cəhətdən əhəmiyyət kəsb edən qanaxmalar) yaranma tezliyi hər iki qrup üçün eyni idi (bax Cədvəl 5). Cədvəl 4: III faza ROCKET AF tədqiqatından effektivlik nəticələri Tədqiq olunan xəstə Qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq fibrillyasiyası olan xəstələrdə qrupu effektivliyin ITT təhlili Müalicə dozası Rivaroksaban gündə Varfarin hədəf BNN Təhlükə nisbəti bir dəfə 20 mq (orta 2,5 olana qədər (95% CI) p- dərəcədə böyrək titrlənmişdir (terapevtik göstəricisi, çatışmazlığı olan diapazon 2,0-3,0 üstünlük testi xəstələrdə gündə bir Hadisələrin rastgəlmə dəfə 15 mq) tezliyi (100 xəstə-illər) Hadisələrin rastgəlmə tezliyi (100 xəstə- illər) İnsult və MSS-də 269 (2,12) 306 (2,42) 0,88 (0,74-1,03) olmayan sistem 0,117 emboliyalar İnsult, MSS-də olmayan 572 609 0,94 sistem emboliyalar və (4,51) (4,81) (0,84 -1,05) vaskulyar ölüm 0,265 İnsult, MSS-də olmayan 0,93 sistem emboliyalar, 659 709 (0,83 -1,03) vaskulyar ölüm və (5,24) (5,65) 0,158 miokard infarktı 0,90 (0,76-1,07) İnsult 253 (1,99) 281 (2,22) 0,221 MSS-də olmayan sistem 0,74 (0,42-1,32) emboliyalar 20 (0,16) 27 (0,21) 0,308 0,91 (0,72-1,16) Miokard infarktı 130 (1,02) 142 (1,11) 0,464 Cədvəl 5: III faza ROCKET AF tədqiqatında təhlükəsizlik nəticələri a Tədqiq olunan xəstə Qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq fibrilyasiyası olan xəstələr qrupu Varfarin hədəf BNN 2,5 olana qədər titrlənmişdir (terapevtik diapazon 2,0-3,0 Hadisələrin rastgəlmə tezliyi (100 xəstə-illər) Müalicə dozası Rivaroksaban gündə Təhlükə nisbəti bir dəfə 20 mq (orta (95% CI) p- dərəcədə böyrək göstəricisi çatışmazlığı olan xəstələrdə gündə bir dəfə 15 mq) Hadisələrin rastgəlmə tezliyi (100 xəstə- illər) Böyük qanaxma 1475 (14,91) 1449 (14,52) 1,03 (0,96 -1,11) hadisələri və ya klinik əhəmiyyət kəsb 0,442 edən kiçik qanaxmalar Böyük qanaxma 395 (3,60) 386 (3,45) 1,04 (0,90 -1,20) hadisələri 0,576 Qanaxma nəticəsində 27 (0,24) 55 (0,48) 0,50 (0,31-0,79) ölüm* 0,003 Orqanlarda kritik 91 (0,82) 133 (1,18) 0,69 (0,53 -0,91) qanaxmalar* 0,007 Kəllədaxili qanaxmalar* 55 (0,49) 84 (0,74) 0,67 (0,47 -0,93) 0,019 Hemoqlobinin düşməsi* 305 (2,77) 254 (2,26) 1,22 (1,03-1,44) 0,019 2 və ya daha çox 183 (1,65) 149 (1,32) 1,25 (1,01 -1,55) eritrositar kütlədən ibarət 0,044 qablaşdırmanın və ya qanın köçürülməsi* Klinik əhəmiyyət kəsb 1185 (11,80) 1151 (11,37) 1,04 (0,96-1,13) edən kiçik qanaxmalar 0,345 Bütün səbəblərdən olan 208 (1,87) 250 (2,21) 0,85 (0,70 -1,02) ölüm 0,073 a) Mülicə alan xəstələrin təhlükəsizliyi Nominal əhəmiyyətli III faza ROCKET AF tədqiqatına əlavə olaraq, tromemboliya hadisələri və böyük qanaxmalar daxil olmaqla, nəticələrin mərkəzi qiymətləndirilməsi üçün bir qrupdan ibarət, prospektiv, qeydiyyatdan sonra, müdaxiləsiz, açıq kohort tədqiqatı (XANTUS) aparılmışdır. Klinik təcrübəyə insult və MSS-də olmayan sistem embolizmin qarşısının alınması üçün qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq fibrillasiyası olan 6785 xəstə cəlb olunmuşdur. XANTUS tədqiqatında hər iki CHADS2 и HAS-BLED qiymətləri 2,0 idi, ROCKET AF tədqiqatında isə müvafiq olaraq, 3,5 и 2,8 idi. Böyük qanaxma hər 100 xəstədən 2,1-də baş vermişdir. Ölümlə nəticələnən qanaxma 100 xəstədən 0,2-də, kəllədaxili qanaxma isə hər 100 xəstədən 0,4-də qeydə alınıb. İnsult və ya MSS-də olmayan sistem sistem emboliyalar 100 xəstədən 0,8-də rast gəlinmişdir. Klinik təcrübədə bu nəticələr bu göstərişdə müəyyən edilmiş təhlükəsizlik profilinə uyğundur. Kardioversiya keçirən xəstələr Kardioversiya üçün nəzərdə tutulmuş qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq fibrillyasiyası olan 1504 xəstədə (antikoaqulyant müalicə almayan) kardiovaskulyar hadisələrin profilaktikası üçün rivaroksabanı dozası korreksiya olunmuş VKA müqayisə etmək məqsədilə kor, son nöqtənin qiymətləndirilməsi (X-VERT) ilə perspektiv, randomizə edilmiş, açıq, çoxmərkəzli, tədqiqat aparılmışdır (randomizə nisbəti 2:1). Transezofageal exokardioqrafiyanın müşayiəti ilə (müalicədən 1-5 gün əvvəl) və ya ənənəvi kardioversiya (müalicədən ən azı 3 həftə əvvəl) tətbiq olunmuşdur. Effektivliyin ilkin nəticəsi (insult, keçici işemik həmlə, MSS-də olmayan emboliya, miokard infarktı və ürək-damar ölümü) rivaroksaban qrupunda (n=978) 5 (0,5%) xəstədə və VKA qrupunda 5 (1,0%) xəstədə baş vermişdir (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15-1,73; modifikasiya olunmuş ITT qrupu). İlkin təhlükəsizlik nəticəsi (böyük qanaxma) rivaroksaban (n=988) və VKA (n=499) qruplarında müvafiq olaraq 6 (0,6%) və 4 (0,8%) xəstədə müşahidə olunmuşdur (RR 0,75; 95% CI 0,21-2,6; təhlükəsiz əhali). Bu tədqiqat kardioversiya şəraitində rivaroksaban və VKA müalicə qrupları arasında effektivlik və təhlükəsizliyin müqayisə edilə bildiyini göstərdi. Qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq fibrillasiyası olan və stent qoyulması ilə PCI keçirən xəstələr Qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq fibrillyasiyası olan, birincili ateroskleroza görə stent yerləşdirilməsi ilə PCI keçirmiş 2124 xəstədə rivaroksaban və VKA-nı müqayisə etmək məqsədi ilə randomizə edilmiş, açıq, çoxmərkəzli tədqiqat (PIONEER AF-PCI) aparılmışdır. Xəstələr 1:1 nisbətində randomizə olunaraq, 12 aylıq müalicə dövründə tədqiq olunmuşlar. Anamnezində insult və TIA (keçici tranzitor həmlə) olan xəstələr tədqiqatdan istisna olunmuşdular. 1-ci qrup gündə bir dəfə 15 mq rivaroksaban (və ya kreatinin klirensi 30-49 ml/dəq olan xəstələrdə 10 mq/gün) və P2Y12 inhibitoru qəbul etmişdir. 2-ci qrup gündə iki dəfə 2,5 mq rivaroksaban və DAPT (ikili antitrombositar terapiya, məsələn, klopidoqrel 75 mq [və ya alternativ P2Y12 inhibitoru] və aşağı dozalı asetilsalisil turşusu [ASA]) bir, 6 və ya 12 ay müddətində, sonra 15 mq rivaroksaban (kreatinin klirensi 30-49 ml/dəq olan xəstələr üçün 10mq) gündə bir dəfə və aşağı dozalı ASA qəbul etmişdir. 3-cü qrup bir, 6 və ya 12 ay ərzində dozası korreksiya olunmuş VKA və DAPT, sonra dozası korreksiya olunmuş VKA və aşağı dozalı ASA qəbul etmişdir. İlkin təhlükəsizliyin son nöqtəsi, klinik əhəmiyyətli qanaxma hadisələri 1-ci qrup, 2-ci qrup və 3-cü qrupda müvafiq olaraq 109 (15,7%), 117 (16,6%) və 167 (24,0%) nəfərdə baş vermişdir (HR 0,59; 95% CI 0,47 -0,76;p<0,001 və HR 0,63;95% CI 0,50-0,80;p<0,001). İkincili son nöqtə (ürək- damar hadisələri – ürək-damar ölümü, miokard infarktı və ya insult) 1-ci qrup, 2-ci qrup və 3-cü qrupda müvafiq olaraq 41 (5,9%), 36 (5,1%) və 36 (5,2%) nəfərdə baş verib. Stent yerləşdirilməsi ilə PCI əməliyyatı keçirən qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq fibrillyasiyası olan xəstələrdə Rivaroksabanla aparılan hər bir müalicə sxemində VKA ilə müalicə sxeminə nisbətən klinik əhəmiyyətli qanaxma hadisələri əhəmiyyətli dərəcədə azalmışdır. PIONEER AF-PCI tədqiqatının əsas məqsədi təhlükəsizliyi qiymətləndirmək idi. Bu qrupda effektivliyə dair məlumatlar (tromboembolik hadisələr də daxil olmaqla) məhduddur. DVT, PE-nin müalicəsi və təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısının alınması Rivaroksaban klinik proqramı kəskin DVT və PE-nin ilkin və davamlı müalicəsində və onların təkrarlanmasının qarşısının alınmasında bu dərmanın effektivliyini nümayiş etdirmək üçün nəzərdə tutulmuşdur. 12800-dən çox xəstə dörd randomizə edilmiş nəzarətli faza III klinik tədqiqatlarda (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension və Einstein Choice) tədqiq edildi və əlavə olaraq Eynşteyn DVT və Eynşteyn PE tədqiqatlarının əvvəlcədən təyin edilmiş birləşdirilmiş təhlili aparıldı. Bütün tədqiqatlarda ümumi birləşmiş müalicə müddəti 21 aya qədər olmuşdur. Eynşteyn DVT tədqiqatında DVT-nin müalicəsi və təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısının alınması üçün kəskin DVT olan 3449 xəstə tədqiq edilmişdir (simptomatik PE ilə müraciət edən xəstələr bu tədqiqatdan çıxarılmışdır). Müalicə müddəti tədqiq edən ekspertin klinik qiymətləndirməsindən asılı olaraq 3, 6 və ya 12 ay idi. Kəskin DVT-nin ilkin 3 həftəlik müalicəsi üçün gündə iki dəfə 15 mq rivaroksaban təyin edilmişdir. Bundan sonra gündə bir dəfə 20 mq rivaroksaban təyin edildi. Eynşteyn PE tədqiqatında PE-nin müalicəsi və təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısının alınması üçün kəskin PE olan 4832 xəstə tədqiq edilmişdir. Müalicə müddəti tədqiq edən ekspertin klinik qiymətləndirməsindən asılı olaraq 3, 6 və ya 12 ay idi. Kəskin PE-nin ilkin müalicəsi üçün üç həftə ərzində hər gün 15 mq rivaroksaban təyin edilmişdir. Bundan sonra gündə bir dəfə 20 mq rivaroksaban təyin edildi. Həm Einstein DVT, həm də Einstein PE tədqiqatında müqayisəli müalicə sxemi PT/BNN terapevtik diapazonda (≥ 2,0) olana qədər vitamin K antaqonisti ilə birlikdə ən azı 5 gün tətbiq edilən enoksaparindən ibarət idi. Müalicə PT/BNN dəyərlərini 2,0-3,0 terapevtik diapazonda saxlamaq üçün dozası korreksiya olunmuş vitamin K antaqonisti ilə davam etdirildi. Einstein Extension tədqiqatında təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısının alınması üçün DVT və ya PE olan 1197 xəstə tədqiq edilmişdir. Tədqiq edən ekspertin klinik qiymətləndirməsindən asılı olaraq, venoz tromboemboliya üçün 6-12 aylıq müalicəni tamamlamış xəstələrdə müalicə müddəti əlavə 6 və ya 12 ay idi. Evoksir gündə bir dəfə 20 mq plasebo ilə müqayisə edilmişdir. Eynşteyn DVT, PE və Extension tədqiqatlarında əvvəlcədən müəyyən edilmiş eyni ilkin və ikincili effektivlik nəticələri istifadə olunmuşdur. Effektivliyin ilkin nəticəsi təkrarlanan DVT və ya ölümə səbəb olan və olmayan PE-nin birləşməsi kimi müəyyən edilən simptomatik təkrarlanan VTE idi. Effektivliyin ikincili nəticəsi kimi təkrarlanan VTE, ölümə səbəb olmayan PE və bütün səbəblərdən ölümün olması müəyyən edilmişdir. Eynşteyn Choice tədqiqatında, 6-12 aylıq antikoaqulyant müalicəsini tamamlayan təsdiqlənmiş simptomatik DVT və/və ya PE olan 3396 xəstə ölümə səbəb olan PE və ölümə səbəb olmayan təkrarlanan DVT və ya PE-nin qarşısının alınması üçün tədqiq edilmişdir. Davamlı terapevtik dozada müalicəyə göstəriş olan xəstələr tədqiqatdan çıxarıldı. Profilaktika müddəti fərdi randomizasiya tarixindən asılı olaraq 12 aya qədər idi (median: 351 gün). Gündə bir dəfə 20 mq rivaroksaban ilə, gündə bir dəfə 10 mq rivaroksaban və gündə bir dəfə 100 mq asetilsalisil turşusu müqayisə edilmişdir. Effektivliyin ilkin nəticəsi təkrarlanan DVT və ya ölümə səbəb olan və olmayan PE-nin birləşməsi kimi müəyyən edilən simptomatik təkrarlanan VTE idi. Einstein DVT tədqiqatında müəyyən olunmuşdur ki, (bax Cədvəl 6) rivaroksaban effektivliyin ilkin nəticələrinə görə enoksaparin/VKA-dən zəif deyil (p < 0,0001 (aşağı olmamasının meyarı); təhlükə nisbəti: 0,680 (0,443–1,042), р=0,076 (üstünlük testi)). Əvvəlcədən təyin edilmiş ümumi klinik fayda (ilkin effektivlik nəticəsi və əsas qanaxma hadisələri) təhlükə nisbəti 0,67 (95% CI= 0,47-0,95), nominal p dəyəri p=0,027 olmaqla rivaroksabanın xeyrinə idi. BNN göstəriciləri orta müalicə müddəti 189 gün zamanı orta zaman göstəricisi 60,3% ilə terapevtik diapazonda idi, 3,6 və 12 günlük müalicə zamanı isə müvafiq olaraq 55,4%, 60,1% və 62,8% idi. Enoksaparin/VKA qrupunda bərabər ölçülü tertillərdə orta mərkəzi TTR səviyyəsi (BNN in hədəf diapazonda vaxtı 2,0-3,0) ilə təkrarlanan VTE tezliyi (qarşılıqlı təsir üçün p=0,932) arasında aydın əlaqə yox idi. Mərkəzə görə ən yüksək tertil daxilində rivaroksabanın varfarin ilə müqayisədə təhlükə nisbəti 0,69 (95% CI: 0,35-1,35) təşkil etmişdir. İlkin təhlükəsizlik nəticəsi (böyük və ya klinik cəhətdən əhəmiyyətli böyük qanaxma hadisələri), eləcə də ikinci dərəcəli təhlükəsizlik nəticəsi (böyük qanaxma hadisələri) üçün rastgəlmə tezliyi hər iki müalicə qrupu üçün oxşar olmuşdur. Cədvəl 6: III faza Einstein DVT tədqiqatında effektivlik və təhlükəsizlik nəticələri Tədqiq olunan xəstə qrupu Simptomatik kəskin dərin venaların trombozu olan 3449 xəstə a b Doza və müalicə müddəti Rivaroksaban Enoksaparin/VKA 3, 6 və ya 3, 6 və ya 12 ay N=1731 12 ay N=1718 Simptomatik təkrarlanan VTE* 36 (2,1%) 51 (3,0%) Simptomatik təkrarlanan PE 20 (1,2%) 18 (1,0%) Simptomatik təkrarlanan DVT 14 (0,8%) 28 (1,6%) Simptomatik PE və DVT 1 (0,1%) 0 Ölümə səbəb olan PE/PE istisna 4 (0,2%) 6 (0,3%) olunmayan ölüm Böyük qanaxma və ya klinik 139 (8,1%) 138 (8,1%) əhəmiyyətli kiçik qanaxma Böyük qanaxma hadisələri 14 (0,8%) 20 (1,2%) Rivaroksaban 3 həftə ərzində gündə iki dəfə 15 mq, sonra gündə bir dəfə 20 mq Enoksaparin ən azı 5 gün, sonra VKA ilə, daha sonra VKA ilə davam edən p < 0,0001 (əvvəlcədən təyin olunmuş 2,0 təhlükə nisbətindən zəif olmayan); təhlükə nisbəti: 0,680 (0.443-1,042), p=0,076 (üstünlük) Eynşteyn PE tədqiqatında (Cədvəl 7-ə bax) rivaroksabanın ilkin effektivlik nəticəsi üçün enoksaparin/VKA-dan aşağı olmadığı nümayiş etdirildi (p=0,0026 (zəif olmama testi); təhlükə nisbəti: 1,123 (0,749-16)). Əvvəlcədən təyin edilmiş ümumi klinik fayda (ilkin effektivlik nəticəsi və böyük qanaxma hadisələri) təhlükə nisbəti 0,849 (95% CI: 0,633-1,139), nominal p dəyəri p=0,275 olmaqla müəyyən olunmuşdur. BNN göstəriciləri 251 günlük müalicə zamanı orta hesabla 63% müddətdə, 3,6 və 12 günlük müalicə zamanı isə müvafiq olaraq 57%, 62% və 65% müddətdə terapevtik diapazonda saxlanmışdır. Enoksaparin/VKA qrupunda eyni ölçülü tertillərdə orta mərkəzi TTR səviyyəsi (Time in Target INR Range 2,0-3,0) və təkrarlanan VTE tezliyi (qarşılıqlı təsir üçün p=0,082) arasında aydın əlaqə yox idi. Mərkəzə görə ən yüksək tertil daxilində rivaroksabanın varfarinə nisbətən təhlükə nisbəti 0,642 (95% CI: 0,277-1,484) təşkil etmişdir. Rivaroksabanla müalicə qrupunda (10,3% (249/2412)) ilkin təhlükəsizlik nəticəsi (böyük qanaxma və ya klinik əhəmiyyətli kiçik qanaxma hadisələri) üçün rastgəlmə tezliyi enoksaparin/VKA ilə müalicə qrupuna (11,4% (274/2405)) nisbətən bir qədər aşağı olmuşdur. Rivaroksaban qrupunda (1,1% (26/2412)) ikincili təhlükəsizlik nəticəsinin (böyük qanaxma hadisələri) tezliyi enoksaparin/VKA qrupuna (2,2% (52/2405)) nisbətən risk nisbəti 0,493 (95% CI: 0,308-0,789) olmaqla, daha aşağı olmuşdur. Cədvəl 7: III faza Einstein PE tədqiqatının effektivlik və təhlükəsizlik nəticələri Tədqiq olunan xəstə qrupu Kəskin simptomatik PE olan 4832 xəstə a b Rivaroksaban Enoksaparin/VKA Doza və müalicə müddəti 3, 6 və ya 12 ay 3, 6 və ya 12 ay N=2419 N=2413 Simptomatik təkrarlanan VTE** 50 (2,1%) 44 (1,8%) Simptomatik təkrarlanan PE 23 (1,0%) 20 (0,8%) Simptomatik Təkrarlanan 18 17 DVT (0,7%) (0,7%) Simptomatik PE və DVT 0 2 (<0,1%) Ölümə səbəb olan PE/ PE istisna olunmayan ölüm 11 7 (0,5%) (0,3%) Böyük qanaxma və ya klinik əhəmiyyətli kiçik qanaxma hadisələri 249 (10,3%) 274 (11,4%) Böyük qanaxma hadisələri 26 (1,1%) 52 (2,2%) Rivaroksaban 3 həftə ərzində gündə iki dəfə 15 mq, sonra gündə bir dəfə 20 mq Enoksaparin ən azı 5 gün, sonra VKA ilə, daha sonra VKA ilə davam edən p < 0.0026 (əvvəlcədən təyin olunmuş 2,0 təhlükə nisbətindən zəif olmayan); təhlükə nisbəti: 1,123 (0,749 – 1,684) Eynşteyn DVT və Eynşteyn PE tədqiqatlarının nəticələrinin əvvəlcədən müəyyən edilmiş ümumiləşdirilmiş təhlili aparılmışdır (Cədvəl 8-ə bax). Cədvəl 8: III faza Eynşteyn DVT və Eynşteyn PE tədqiqatlarının birləşdirilmiş təhlilindən effektivlik və təhlükəsizlik nəticələri Tədqiq olunan xəstə qrupu Kəskin simptomatik DVT və ya PE ilə 8281 xəstə a b Rivaroksaban Enoksaparin/VKA Doza və müalicə müddəti 3, 6 və ya 12 ay 3, 6 və ya 12 ay N=4150 N=4131 Simptomatik təkrarlanan VTE* 86 (2,1%) 95 (2,3%) Simptomatik təkrarlanan PE 43 (1,0%) 38 (0,9%) Simptomatik Təkrarlanan 32 45 DVT (0,8%) (1,1%) Simptomatik PE və DVT 1 (<0,1%) 2 (<0,1%) Ölümə səbəb olan PE/ PE istisna olunmayan 15 13 ölüm (0,4%) (0,3%) Böyük qanaxma və ya klinik əhəmiyyətli 388 (9,4%) 412 (10,0%) kiçik qanaxma hadisələri Böyük qanaxma hadisələri 40 (1,0%) 72 (1,7%) Rivaroksaban 3 həftə ərzində gündə iki dəfə 15 mq, sonra gündə bir dəfə 20 mq Enoksaparin ən azı 5 gün, sonra VKA ilə, daha sonra VKA ilə davam edən p < 0,0001 (əvvəlcədən təyin olunmuş 1,75 təhlükə nisbətindən zəif olmayan); təhlükə nisbəti: 00,886 (0,661-1,186) Birləşmiş təhlildən alınan əvvəlcədən təyin edilmiş ümumi klinik fayda (ilkin effektivlik nəticəsi və böyük qanaxma hadisələri) təhlükə nisbəti 0,771 ((95% CI: 0,614-0,967), nominal p dəyəri p=0,0244 olmaqla müəyyən edilmişdir. Einstein Extension tədqiqatında (Cədvəl 9-a bax) rivaroksaban birincili və ikincili effektivlik nəticələrinə görə plasebodan üstün olmuşdur. Təhlükəsizliyin ilkin nəticəsinə gəldikdə isə (böyük qanaxmalar) profilaktika məqsədilə gündə bir dəfə 20 mq rivaroksabann alan xəstələrdə plasebo ilə müqayisədə rastgəlmə tezliyinin az dərəcədə yüksək olması müşahidə olunmuşdur. İkincili təhlükəsizlik nəticəsinin göstəriciləri (böyük və ya əhəmiyyət kəsb edən kiçik qanaxma hadisələri) plasebo ilə müqayisədə gündə bir dəfə 20 mq rivaroksaban alan xəstələrdə daha yüksək idi. Cədvəl 9: III faza Einstein Extension tədqiqatında effektivlik və təhlükəsizlik nəticələri Tədqiq olunan xəstə qrupu Təkrarlanan venoz tromboemboliyanın müalicəsi və profilaktikasını davam etdirən 1197 xəstə a Rivaroksaban 6 və ya 12 ay Plasebo 6 və ya 12 ay Doza və müalicə müddəti N=602 N=594 Simptomatik təkrarlanan VTE* 8 (1,3%) 42 (7,1%) 2 13 Simptomatik təkrarlanan PE (0,3%) (2,2%) Simptomatik təkrarlanan DVT 5 31 (0,8%) (5,2%) Ölümə səbəb olan PE/PE istisna 1 1 olunmayan ölüm (0,2%) (0,2%) Böyük qanaxma hadisələri 4 (0,7%) 0 (0,0%) Böyük qanaxma və ya klinik əhəmiyyətli 32 7 kiçik qanaxma hadisələri (5,4%) (1,2%) a) Rivaroksaban gündə bir dəfə 20 mq * p < 0,0001 (üstünlük), təhlükə nisbəti: 0,185 (0,087 – 0,393) Einstein Choice tədqiqatında (Cədvəl 10-a bax) rivaroksaban 20 mq və rivaroksaban 10 mq üçün ilkin effektivlik nəticəsi 100 mq asetilsalisil turşusundan üstün olmuşdur. Əsas təhlükəsizlik göstəricisi (böyük qanaxma hadisələri) gündə bir dəfə 20 mq və 10 mq rivaroksaban qəbul edən xəstələrdə 100 mq asetilsalisil turşusu ilə müalicə olunan xəstələrlə müqayisədə oxşar olmuşdur. Cədvəl 10: III faza Einstein Choice tədqiqatında effektivlik və təhlükəsizlik nəticələri Tədqiq olunan xəstə qrupu Venoz tromboemboliyanın müalicəsini və profilaktikasını davam etdirən 3396 xəstə Tədqiq olunan xəstə qrupu rivaroksaban 20 mq rivaroksaban 10 mq AST 100 mq N=1107 N=1127 N=1131 Müalicə müddəti median 349 [189-362] gün 353 [190-362] gün 350 [186-362] gün (kvartallararası diapazon) Simptomatik təkrarlanan 17 13 50 VTE (1,5%)* (1,2%)** (4,4%)* Simptomatik təkrarlanan PE 6 6 19 (0,5%) (0,5%) (1,7%) Simptomatik təkrarlanan 9 8 30 DVT (0,8%) (0,7%) (2,7%) Ölümə səbəb olan PE/ PE 2 0 2 istisna olunmayan ölüm (0,2%) (0,0%) (0,2%) Simptomatik təkrarlanan 19 18 56 VTE, miokard infarktı, (1,7%) (1,6%) (5,0%) insult və ya MSS-də olmayan sistem embolizm Böyük qanaxma hadisələri 6 5 3 (0,5%) (0,4%) (0,3%) Klinik əhəmiyyətli böyük 30 22 20 qanaxma hadisələri (2,7%) (2,0%) (1,8%) Simptomatik təkrarlanan 23 17 53 VTE və ya böyük qanaxma (2,1%) (1,5%) (4,7%) hadisələri (klinik fayda) * rivaroksaban gündə bir dəfə 20 mq, gündə bir dəfə 100 mq AST ilə müqayisədə p<0,001 (üstünlük); HR=0,34 (0,20-0,59), ** rivaroksaban gündə bir dəfə 10 mq, gündə bir dəfə 100 mq AST ilə müqayisədə p<0,001 (üstünlük); HR=0,26 (0,14-0,47), + AST gündə bir dəfə 100 mq ilə müqayisədə, Rivaroksaban gündə bir dəfə 20 mq; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominal) ++ AST gündə bir dəfə 100 mq ilə müqayisədə Rivaroksaban gündə bir dəfə 10 mq; HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,0001 (nominal) III faza EINSTEIN proqramına əlavə olaraq, təkrarlanan VTE, böyük qanaxma və ölüm daxil olmaqla nəticələrin mərkəzləşdirilmiş qiymətləndirilməsi məqsədilə perspektiv, müdaxiləsiz, açıq kohort tədqiqat (XALIA) aparılmışdır. Kəskin DVT olan 5142 xəstə, klinik praktikada standart antikoaqulyasion müalicə ilə müqayisədə rivaroksabanın uzunmüddətli istifadəsinin təhlükəsizliyini araşdırmaq üçün daxil edilmişdir. Böyük qanaxma, təkrarlanan VTE və bütün səbəblərdən ölümün rastgəlmə tezliyi rivaroksabanın istifadəsi zamanı müvafiq olaraq 0,7%, 1,4% və 0,5% təşkil etmişdir. Yaş, xərçəng xəstəliyi, böyrək çatışmazlığı kimi ilkin xüsusiyyətlərə əsasən xəstələr arasında fərqlər müşahidə olunmuşdur. Xəstələri oxşar ilkin xüsusiyyətlərinə görə qruplaşdırmaq üçün əvvəlcədən müəyyən edilmiş göstəricilərin stratifikasiya olunmuş təhlili istifadə edilmişdir, lakin kənara çıxmalar nəticələrə təsir göstərə bilər. Rivaroksaban üçün korreksiya edilmiş təhlükə nisbəti və böyük qanaxma, təkrarlanan VTE və bütün səbəblərdən ölüm halları üçün standart müalicə nisbəti müvafiq olaraq 0,77 (95% CI 0,40-1,50), 0,91 (95% CI 0,54- 1,54) və 0,51 (95% CI) 0,24- 1,07) təşkil etmişdir. Klinik praktikada bu nəticələr bu göstərişdə müəyyən edilmiş təhlükəsizlik profilinə uyğundur. Pediatrik qrup Uşaqlarda VTE-nin müalicəsi və VTE residivinin qarşısının alınması 528-i nəfəri rivaroksaban qəbul edən, təsdiqlənmiş kəskin VTE olan cəmi 727 uşaq 6 açıq, çoxmərkəzli pediatrik tədqiqatda iştirak etmişdir. 0-18 yaşa qədər xəstələrdə bədən çəkisinə görə dozalanma rejimi, VTE- nın müalicəsi üçün 20 mq gündə bir dəfə alan böyüklərdə müşahidə olunan effektə səbəb olmuşdur və III faza tədqiqatında təsdiq olunmuşdur. III faza EINSTEIN Junior tədqiqatı təsdiqlənmiş kəskin VTE olan 500 uşaqda (0-18 yaşa qədər) randomizə edilmiş, aktiv nəzarətli, açıq çoxmərkəzli klinik tədqiqat idi. Tədqiqatda 12 yaşdan 18 yaşa qədər 276 uşaq, 6 yaşdan 12 yaşa qədər 101 uşaq, 2 yaşdan 6 yaşa qədər 69 uşaq, 2 yaşdan kiçik 54 uşaq iştirak etmişdir. VTE indeksi mərkəzi venoz kateterlə əlaqəli VTE (CVC-VTE; rivaroksaban qrupunda 90/335 xəstə, müqayisəli qrupda 37/165 xəstə), serebral vena və venoz sinus trombozu (CVST, 74/335 xəstə rivaroksaban qrupu, müqayisəli qrupda 43/165 xəstə) və ya DVT və PE daxil olmaqla bütün digər xəstələr (CVC-VTE olmayan, rivaroksaban qrupunda 171/335 xəstə, müqayisəli qrupda 84/165 xəstə) kimi təsnif olunmuşdur. 12-18 yaşlı uşaqlarda indeks trombozunun ən çox rast gəlinən təzahürünə 211 uşaqda (76,4%) qeyri CVC-VTE; 6-12 yaşlı və 2-6 yaşlı uşaqlar arasında 48 (47,5%) və 35 uşaqda (50,7%) və 2 yaşa qədər uşaqlar arasında 37 uşaqda (68,5%) CVC-VTE aid idi. Rivaroksaban qrupunda CVST olan 6 aya qədər uşaq yox idi. CVST olan 22 xəstədə mərkəzi sinir sisteminin infeksiyası var idi (rivaroksaban qrupunda 13 xəstə və müqayisə qrupunda 9 xəstə) 438 (87,6%) uşaqda davamlı, keçici və ya həm davamlı, həm də keçici risk faktorlarının təsiri VTE-a səbəb olmuşdur. Xəstələr 3 aylıq əsas tədqiqat müddəti ərzində (CVC-VTE olan 2 yaşdan kiçik uşaqlar üçün 1 ay) ən azı 5 gün ərzində fraksiyalaşdırılmamış heparin (UFH), aşağı molekulyar çəkili heparin (LMWH) və ya fondaparinuksun terapevtik dozaları ilə ilkin müalicə almış və bədən çəkisinə uyğunlaşdırılmış dozada rivaroksaban və ya müqayisə qrupundan olan preparat (heparin, vitamin K antaqonisti) almaq üçün 2:1 nisbətində randomizə edilmişdir. Əsas tədqiqat müalicəsi müddətinin sonunda, klinik cəhətdən mümkün olduğu halda, ilkin mərhələdə əldə edilmiş diaqnostik görüntüləmə testi təkrarlanmışdır. Tədqiqat müalicəsi bu nöqtədə dayandırıla bilər və ya tədqiq edən ekspertin istəyi ilə ümumilikdə 12 aya qədər davam etdirilə bilər (CVC-VTE ilə 2 yaşdan kiçik uşaqlar üçün 3 aya qədər). İlkin effektivlik nəticəsi simptomatik təkrarlanan VTE idi. Təhlükəsizliyin ilkin nəticəsi böyük qanaxmma və klinik cəhətdən əhəmiyyətli olan kiçik qanaxma idi. Bütün effektivlik və təhlükəsizlik nəticələri müstəqil bir komitə tərəfindən qiymətləndirilmişdir. Effektivlik və təhlükəsizlik nəticələri aşağıdakı Cədvəl 11 və 12-də göstərilmişdir. Rivaroksaban qrupunda 335 xəstədən 4-də və müqayisəli qrupda 165 xəstədən 5-də təkrarlanan VTE baş vermişdir. Rivaroksabanla müalicə olunan 329 xəstənin 10-unda (3%) və müqayisə qrupunda 162 xəstənin 3-də (1.9%) böyük qanaxma və klinik cəhətdən əhəmiyyətli olan kiçik qanaxma qeydə alınmışdır. Klinik fayda (simptomatik təkrarlanan VTE və böyük qanaxma hadisələri) rivaroksaban qrupunda 335 xəstədən 4-də və müqayisə qrupunda 165 xəstədən 7-də qeydə alınmışdır. Təkrar görüntüləmə zamanı tromboz yükünün normallaşması rivaroksabanla müalicə alan 335 xəstənin 128-də və müqayisə qrupunda olan 165 xəstənin 43-də baş vermişdir. Bu göstəricilər yaş qrupları arasında oxşar idi. Rivaroksaban qrupunda 119 (36,2%), müqayisə qrupunda isə 45 (27,8%) nəfərdə müalicə zamanı qanaxma olmuşdur. Cədvəl 11: Müalicə müddətinin sonunda əldə edilən effektiv nəticələri Hadisə Rivaroksaban Müqayisə preparatı N=335* N=165* TəkralananVTE (ilkin effektivlik4 5 nəticəsi) (1,2%, 95% CI 0,4% – 3,0%) (3,0%, 95% CI 1,2% – 6,6%) Birləşmiş: Simptomatik 5 6 Təkrarlanan VTE + təkrar(1,5%, 95% CI 0,6% – 3,4%) (3,6%, 95% CI 1,6% – 7,6%) görüntüləmədə asimptomatik pisləşmə Birləşmiş: Simptomatik 21 19 Təkrarlanan VTE + (6,3%, 95% CI 4,0% – 9,2%) (11,5%, 95% CI 7,3% – 17,4%) təkrar görüntüləmədə asimptomatik pisləşmə + təkrar görüntüləmədə dəyişikliyin olmaması Təkrar görüntüləmədə normallaşma 128 43 (38,2%, 95% CI 33,0% – 43,5%) (26,1%, 95% CI 19,8% – 33,0%) Birləşmiş: Simptomatik 4 7 təkrarlanan VTE + böyük qanaxma (1,2%, 95% CI 0,4% – 3,0%) (4,2%, 95% CI 2,0% – 8,4%) (klinik fayda) Ölümə səbəb olan və ya olmayan PE 1 1 (0,3%, 95% CI 0,0% – 1,6%) (0,6%, 95% CI 0,0% – 3,1%) * FAS = tam analiz dəsti, randomizə olunan bütün uşaqlar Cədvəl 12: Müalicə müddətinin sonunda təhlükəsizlik nəticələri Birləşmiş: Rivaroksaban N=329* Müqayisə preparatı N=162* Böyük qanaxma + klinik 10 3 əhəmiyyətli kiçik qanaxma (3,0%, 95% CI 1,6% – 5,5%) (1,9%, 95% CI 0,5% – 5,3%) (ilkin təhlükəsizlik nəticəsi) Böyük qanaxma 0 2 (0,0%, 95% CI 0,0% – 1,1%) (1,2%, 95% CI 0,2% – 4,3%) Müalicə zamanı yaranan hər 119 (36,2%) 45 (27,8%) hansı qanaxma hadisələri *SAF = təhlükəsizlik analizi dəsti, randomizə olunmuş və ən azı 1 doza tədqiq olunan preparatı qəbul edən bütün uşaqlar Rivaroksabanın effektivliyi və təhlükəsizlik profili VTE olan uşaq qrupu ilə DVT/PE olan böyüklər arasında əsasən oxşar idi, lakin hər hansı qanaxması olan xəstələrin nisbəti DVT/PE olan böyüklər ilə müqayisədə VTE olan uşaqlarda daha yüksək idi. Üçqat pozitiv antifosfolipid sindromu olan yüksək risk qrupuna aid xəstələr Randomizə edilmiş, açıq, çoxmərkəzli son nöqtənin kor analizi ilə aparılan tədqiqatda, rivaroksaban, anamnezində tromboz olan, antifosfolipid sindromu diaqnozu qoyulmuş və tromboembolik hadisələrin inkişaf riski yüksək olan xəstələrdə (hər üç antifosfolipid testi üçün müsbət olan: lupus anticisimləri, anticardiolipin anticimləri və anti-beta 2-qlikoprotein anticisimləri) varfarinlə müqayisə edilmişdir. Rivaroksaban qrupunda olan xəstələrdə hadisələrin çox olması səbəbindən tədqiqat vaxtından əvvəl dayandırıldı. Orta təqib müddəti 569 gün idi. 59 xəstə 20 mq rivaroksaban (kreatinin klirensi CrCl < 50 ml/dəq olan xəstələr üçün 15 mq) və 61 xəstə varfarinə (INR 2.0-3.0) randomizə edilmişdir. Rivaroksabana randomizə edilmiş xəstələrin 12%-də tromboembolik hadisələr qeydə alınmışdır (4 işemik insult və 3 miokard infarktı). Varfarin qəbul edən xəstələrdə tromboembolik hadisələr qeydə alınmamışdır. Rivaroksaban qrupunun 4 xəstəsində (7%) və varfarin qrupunun 2 xəstəsində (3%) böyük qanaxma qeydə alınmışdır. Pediatrik qrup Avropa Dərman Agentliyi, tromboembolik hadisələrin müalicəsində pediatrik qrupun bir və ya bir neçə alt qrupunda Evoksir ilə aparılan tədqiqatların nəticələrini təqdim etmək öhdəliyini təxirə salmışdır. Avropa Dərman Agentliyi, tromboembolik hadisələrin qarşısının alınması üçün pediatrik qrupun bütün alt qruplarında Evoksir ilə aparılan tədqiqatların nəticələrini təqdim etmək öhdəliyini ləğv etmişdir. Farmakokinetikası Absorbsiyası Aşağıdakı məlumatlar böyüklərdə əldə edilən məlumatlara əsaslanır. Rivaroksaban sürətlə sorulur, maksimum konsentrasiyası (C ) tablet qəbulundan 2-4 saat sonramax yaranır. Rivaroksabanın ağızdan demək olar ki, tam sorulur və oral biomənimsənilməsi 2,5 mq və 10 mq dozalarda, aclıq/qidalanma şəraitindən asılı olmayaraq yüksəkdir (80-100%). Qida ilə qəbul 2,5 mq və 10 mq dozalarda rivaroksabanın AUC və ya C göstəricisinə təsir göstərmir.max Absorbsiya dərəcəsinin azalması ilə əlaqədar olaraq oral qəbul edilən 20 mq tabletin acqarına qəbulu zamanı biomənimsənilməsi 66%-dir. Rivaroksaban 20 mq tabletləri qida ilə birlikdə qəbul etdikdə, acqarına qəbul ilə müqayisədə orta AUC göstəricisində 39% artım müşahidə edildi, bu, demək olar ki, tam absorbsiyanın və yüksək oral biomənimsənilməni göstərir. Rivaroksaban 15 mq və 20 mq qida ilə qəbul edilməlidir. Rivaroksabanın farmakokinetikası acqarına gündə bir dəfə təxminən 15 mq-a qədər olan dozalarda təxminən xətti olur. Qida qəbulu zamanı rivaroksaban 10 mq, 15 mq və 20 mq tabletləri dozaya mütənasiblik nümayiş etdirdi. Daha yüksək dozalarda rivaroksabanın sorulması tabletlərin həll olunma sürəti ilə məhdudlaşır, biomənimsənilmə azalır və dozanın artması ilə absorbsiya sürəti azalır. Rivaroksabanın farmakokinetikasındakı dəyişkənlik orta dərəcədədir, fərdlərarası dəyişkənlik (CV%) 30%-dən 40%-ə qədərdir. Rivaroksabanın absorbsiyası onun mədə-bağırsaq traktının hansı hissəsində xaric olunmasından asılıdır. Tabletləri nazik bağırsağın proksimal hissəsində xaric olunan rivaroksaban qranulatı ilə müqayisə etdikdə, orta AUC və Cmax-ın 29% və 56% azalması qeydə alınmışdır. Rivaroksaban nazik bağırsağın distal hissəsində və ya yoğun bağırsağın başlanğıcında xaric edildikdə, təsiri daha da azalır. Buna görə də, rivaroksaban mədədən sonra distal hissədən yeridilməməlidir, bu, absorbsiyanın azalmasına və rivaroksabanın təsirinin azalmasına səbəb ola bilər. Bütöv tabletin qəbulu və 20 mq rivaroksaban tabletinin xırdalanaraq, alma püresi ilə qarışdırılaraq peroral qəbulu və ya suda həll edilərək mədə zondu vasitəsilə yeridildikdən sonra üzərindən maye şəklində qida qəbulu zamanı biomənimsənilməsi müqayisə olunmuşdur (AUC və Cmax). Rivaroksabanın farmakokinetik profilinin dozaya mütənasib olduğunu nəzərə alaraq, bu tədqiqatın nəticəsinin daha kiçik dozalara şamil edilməsi ehtimal olunur. Pediatrik qrup Tam dozanın qəbuluna əmin olmaq üçün uşaqlara rivaroksaban tabletləri və ya peroral suspenziyası yeməklə birlikdə və ya yeməkdən dərhal sonra kifayət qədər maye ilə birlikdə verilirdi. Böyüklərdə olduğu kimi, rivaroksaban uşaqlarda oral suspenziyanın hazırlanması üçün tablet və ya qranullar şəklində ağızdan qəbul olunduqdan sonra asanlıqla sorulur. Peroral suspenziya üçün tablet və qranullar arasında absorbsiyanın sürətində və dərəcəsində heç bir fərq müşahidə edilməmişdir. Uşaqlarda venadaxili istifadədən sonra farmakokinetik məlumatlar mövcud deyil, buna görə də uşaqlarda rivaroksabanın mütləq biomənimsənilməsi məlum deyil. Dozanın artırılması zamanı (bədən çəkisinin hər kq-na görə) nisbi biomənimsənilmənin azalması müşahidə olunmuşdur, bu isə hətta qida ilə birlikdə istifadəsi zamanı yüksək dozalarda absorbsiyanın azalmasına dəlalət edir. 15 mq Rivaroksaban tabletləri qida ilə birlikdə qəbul olunmalıdır. Paylanması İnsanlarda plazma zülalları birləşməsi yüksək olub, təxminən 92-95% təşkil edir, əsas bağlayıcı komponenti isə zərdab albuminidir. Paylanma həcmi orta dərəcədədir, stabil paylanma həcmi 50 litr təşkil edir. Pediatrik qrup Uşaqlarda rivaroksabanın plazma zülalları ilə birləşməsinə dair məlumat yoxdur. Venadaxili istifadədən sonra uşaqlarda rivaroksabanın farmakokinetikasına dair məlumatlar mövcud deyil. Uşaqlarda (0-18 yaş) rivaroksabanın peroral qəbulundan sonra populyasiya üzərində farmakokinetik modelləşmə vasitəsilə qiymətləndirən stabil paylanma həcmi (VSS) bədən çəkisindən asılıdır və çəkisi 82,8 kq olan şəxs üçün orta göstəricisi 113 l olan allometrik funksiyanın vasitəsilə təsvir oluna bilər. Biotransformasiyası və xaric olması Qəbul edilən rivaroksaban dozasının təxminən 2/3-ü metabolizmə uğrayır, metabolitlərin yarısı böyrəklər, digər yarısı isə nəcislə xaric edilir. Qəbul edilən dozanın son 1/3 hissəsi sidikdə dəyişməz aktiv maddə şəklində birbaşa böyrəklər tərəfindən, əsasən borularda sekresiya olunaraq xaric olunur. Rivaroksaban CYP3A4, CYP2J2 və CYP-dən asılı olmayan mexanizmlər vasitəsilə metabolizmə uğrayır. Morfolinon hissəsinin oksidləşdirici deqradasiyası və amid birləşmələrinin hidrolizi əsas biotransformasiya yollarıdır. In vitro tədqiqatlara əsasən, rivaroksaban P-gp (P- qlikoprotein) və BCRP (süd vəzisi xərçənginə qarşı reziztentlik zülalı) daşıyıcı zülalların substratıdır. Dəyişilikliyə uğramamış rivaroksaban qan plazmasında ən vacib birləşmədir, digər əsas və ya aktiv metabolitləri yoxdur. Təxminən 10 l/saat sistem (ümumi) klirensi ilə rivaroksaban aşağı klirensli maddə hesab olunur. 1 mq dozanın venadaxili yeridilməsindən sonra yarımxaricolma dövrü 4,5 saat təşkil edir. Ağızdan qəbul edildikdən sonra dərmanın xaric olunması sorulma sürətindən asılıdır. Rivaroksabanın plazmadan xaric edilməsi, gənc xəsətlərdə terminal yarımxaricolma dövrü 5-9 saat, yaşlılarda isə 11-13 saat arasında baş verir. Pediatrik qrup Uşaqlarda metabolizmlə bağlı məlumatlar yoxdur. Rivaroksabanın uşaqlara venadaxili yeridilməsindən sonra farmakokinetikası barədə məlumatlar mövcud deyil. Uşaqlarda (0-18 yaş) populyasiya farmakokinetik modelləşdirilməsi vasitəsilə rivaroksabanın peroral qəbulundan sonra hesablanan CL, bədən çəkisindən asılıdır və bədən çəkisi 82,8 kq olan şəxsdə ümumi göstəricisi 8 l/saat olan allometrik funksiya vasitəsilə təsvir oluna bilər. Yarımxaricolma dövrünün populyasiya farmakokinetik modelləşdirilməsi vasitəsilə hesablanan orta həndəsi ölçüləri yaşla bağlı olaraq azalır və yeniyetmələrdə 4,2 saat, 2-12 yaş arasında 3 saat, 0,5-2 yaş və 0,5 yaşdan kiçik uşaqlarda müvafiq olaraq, 1,9 saat və 1,6 saat təşkil edir. Spesifik xəstə qrupu Cins Kişi və qadın xəstələr arasında farmakokinetika və farmakodinamikada klinik cəhətdən əhəmiyyətli fərqlər yox idi. Yaşlı xəstələr Yaşlı xəstələrdə plazma konsentrasiyası gənc xəstələrə nisbətən daha yüksək idi, AUC dəyərləri təxminən 1,5 dəfə yüksək idi, bu da əsasən azalmış (görünən) ümumi və böyrək klirensi ilə əlaqədardır. Dozanın korreksiyasına ehtiyac yoxdur. Müxtəlif çəki kateqoriyaları Bədən çəkisinin həddindən artıq olması (<50 kq və ya >120 kq) rivaroksabanın plazma konsentrasiyasına (25%-dən az) az təsir göstərir. Dozanın korreksiyasına ehtiyac yoxdur. Etnik fərqlər Qafqaz, afroamerikan, ispan, yapon və ya çinli xəstələr arasında rivaroksabanın farmakokinetikası və ya farmakodinamikası ilə bağlı klinik cəhətdən əhəmiyyətli etnik qruplararası fərqlər müşahidə edilməmişdir. Qaraciyər çatışmazlığı Yüngül qaraciyər çatışmazlığı olan sirrozlu xəstələrdə (Çayld-Pyu təsnifatına görə A qrupu) rivaroksabanın farmakokinetikasında yalnız cüzi dəyişikliklər (rivaroksabanın AUC göstəricisinin orta hesabla 1,2 dəfə artması) müşahidə edilmişdir ki, bu da sağlam nəzarət qrupu ilə demək olar ki, eynidir. Orta dərəcədə qaraciyər çatışmazlığı olan sirrozlu xəstələrdə (Çayld-Pyu təsnifatına Görə B qrupu) sağlam könüllülərlə müqayisədə, rivaroksabanın orta AUC göstəricisi əhəmiyyətli dərəcədə (2,3 dəfə) artmışdır. Birləşməmiş AUC 2,6 dəfə artmışdır. Bu xəstələrdə də orta dərəcədə böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə olduğu kimi, rivaroksabanın böyrəklər tərəfindən xaric olunması azalmışdır. Ağır qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələr haqqında məlumat yoxdur. Orta dərəcədə qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə sağlam könüllülərlə müqayisədə, Xa faktorunun aktivliyinin inhibisiyası 2,6 dəfə artmışdır; PT analoji olaraq 2,1 dəfə artmışdır. Orta dərəcədə qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələr rivaroksabana daha həssas idilər ki, bu da konsentrasiya ilə PT arasında daha kəskin PK/PD nisbətinin olmasına gətirib çıxarır. Rivaroksaban koaqulopatiya və klinik cəhətdən əhəmiyyətli qanaxma riski ilə əlaqəli qaraciyər xəstəliyi olan xəstələrdə, o cümlədən, Çayld-Pyu təsnifatına görə B və C qrupuna aid sirrozlu xəstələrdə əks göstərişdir. Böyrək çatışmazlığı Kreatinin klirensinin analizinə əsasən, böyrək funksiyasının azalması ilə əlaqədar rivaroksabanın təsirinin artması müşahidə olunmuşdur. Yüngül (kreatinin klirensi 50-80 ml/dəq), orta (kreatinin klirensi 30-49 ml/dəq) və ağır (kreatinin klirensi 15-29 ml/dəq) böyrək çatışmazlığı olan şəxslərdə rivaroksabanın plazma konsentrasiyası (AUC) müvafiq olaraq, 1,4 , 1,5 və 1,6 dəfə artmışdır. Farmakodinamik təsirlərdə artım daha nəzərə çarpan idi. Yüngül, orta və ağır böyrək çatışmazlığı olan şəxslərdə sağlam könüllülərlə müqayisədə, Xa faktorunun aktivliyinin inhibisiyası müvafiq olaraq, 1,5, 1,9 və 2,0 dəfə artmışdır; PT müvafiq olaraq 1,3, 2,2 və 2,4 dəfə uzanmışdır. Kreatinin klirensi < 15 ml/dəq olan xəstələrlə bağlı məlumat yoxdur. Plazma zülalları ilə bağlanması yüksək olduğu üçün, rivaroksabanın dializlə xaric olunması ehtimal olunmur. Kreatinin klirensi < 15 ml/dəq olan xəstələrdə bu preparatın istifadəsi tövsiyə edilmir. Evoksir kreatinin klirensi 15-29 ml/dəq olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə olunur. Xəstələrdə farmakokinetik məlumatlar Kəskin DVT-nin müalicəsi üçün gündə bir dəfə 20 mq rivaroksaban qəbul edən xəstələrdə orta həndəsi konsentrasiya (90% proqnozlaşdırma intervalı) dozanın qəbulundan 2-4 saat və təxminən 24 saat sonra (təxminən doza intervalı ərzində maksimum və minimum konsentrasiyaların olduğu saatlar) müvafiq olaraq, 215 (22-535) mikroqram/l və 32 (6-239) mikroqram/l olmuşdur. Bədən çəkisinə uyğunlaşdırılmış rivaroksaban qəbul edən, kəskin VTE olan pediatrik xəstələrdə, gündə bir dəfə 20 mq doza qəbul edən DVT olan böyüklərə bənzər ekspozisiya müşahidə olunmuşdur, nümunə götürmə vaxtı intervallarında həndəsi orta konsentrasiyalar (90% interval) təxminən maksimum və minimum konsentrasiyaları əks etdirir və Cədvəl 13-də təsvir olunur. Cədvəl 13: Doza rejimi və yaşa görə rivaroksabanın tarazlıq plazma konsentrasiyasının (μq/l) xülasəsi (orta həndəsi (90% interval)) Vaxt intervalları o.d. N 12 – < 18 N 6 – < 12 Yaş yaş 2,5-4 saat 171 241,5 24 229,7 post (105-484) (91.5-777) 20-24 saat 151 20,6 24 15,9 post (5,69-66,5) (3,42-45,5) b.i.d. N 6 -< 12 yaş N 2 – < 6 yaş N 0,5 -< 2 yaş 2,5-4 saat 36 145,4 38 171,8 2 n.c. post (46,0-343) (70,7-438) 10-16 saat 33 26,0 37 22,2 3 10,7 post (7,99-94,9) (0,25-127) (n.c.- n.c.) t.i.d. N 2 – < 6 yaş N doğuşdan – N 0,5 – < 2 yaş N Döğuşdan- <2 yaş <0,5 yaş 0,5-3 saat 5 164,7 25 111.2 13 114,3 12 108.0 post (108-283) (22,9-320) (22,9-346) (19,2-320) 7-8 saat 3 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1 post (18,7-99,7) (10,1-36,5) (10,5-65,6) (1,03-33,6) o.d. = gündə bir dəfə, b.i.d. = gündə iki dəfə, t.i.d. gündə 3 dəfə, n.c. = hesablanmamışdır, post = dozadan sonra Aşağı kəmiyyət həddindən (LLOQ) az olan dəyərlər statistikanın hesablanması üçün 1/2 LLOQ ilə əvəz edilmişdir (LLOQ = 0,5 mikroqram/l). Farmakokinetik/farmakodinamik əlaqə Rivaroksabanın plazma konsentrasiyası ilə bəzi hədəf farmakodinamik son nöqtələr (Xa faktorunun inhibisiyası, PT, aPTT, Heptest) arasında farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) əlaqə geniş diapazonlu dozaların (gündə iki dəfə 5-30 mq) tətbiqindən sonra qiymətləndirilmişdir. Rivaroksaban konsentrasiyası və Xa faktorunun aktivliyi arasındakı əlaqə ən yaxşı Emax modeli üzərində təsvir edilmişdir. PT üçün xətti kəsmə modeli, ümumiyyətlə, məlumatları daha yaxşı təsvir etmişdir. İstifadə olunan müxtəlif PT reagentlərindən asılı olaraq, əyri xeyli fərqlənirdi. Neoplastin PT istifadə edildikdə, ilkin PT təxminən 13 san, əyri isə təxminən 3-4 s/(100 mq/l) idi. II və III faza tədqiqatlarında PK/PD analizinin nəticələri sağlam subyektlərdə müəyyən edilmiş məlumatlara uyğundur. Pediatrik qrup 18yaşa qədər uşaqlar və yeniyetmələr üçün qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq fibrillyasiyası zamanı insult və sistem embolizmin qarşısının alınmasında təhlükəsizlik və effektivlik müəyyən edilməmişdir. Klinikayaqədərki təhlükəsizlik məlumatları Klinikayaqədərki məlumatlar təhlükəsizliyin farmakologiyası, kəskin toksiklik, fototoksiklik, genotoksiklik, karsinogen potensial və reproduktiv toksiklik üzrə ənənəvi tədqiqatlara insanlar üçün spesifik risklər aşkarlamamışdır. Təkrarlanan doza ilə aparılan toksiklik tədqiqatlarında müşahidə edilən təsirlər, əsasən, rivaroksabanın farmakodinamik aktivliyinin artması ilə əlaqədar olmuşdur. Siçovullarda IgG və IgA plazma səviyyələrinin artması klinik cəhətdən əhəmiyyətli təsir səviyyələrində müşahidə edilmişdir. Siçovullarda erkək və dişi fertilliyinə hər hansı bir təsir müşahidə olunmamışdır. Heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlar rivaroksabanın farmakodinamik təsir mexanizmi ilə bağlı reproduktiv toksikliyin olduğunu göstərmişdir (məsələn, hemorragik ağırlaşmalar). Preparataın klinik cəhətdən əhəmiyyətli plazma konsentrasiyalarında embrion-fetal toksiklik (implantasiyadan sonrakı düşük, ossifikasiyanın ləngiməsi/sürətlənməsi, qaraciyərdə çoxsaylı açıq rəngli ləkələr) və ümumi malformasiyaların, eləcə də çiftdə dəyişikliklərin tezliyinin artması müşahidə edilmişdir. Siçovullarda aparılan pre- və postnatal inkişaf tədqiqatlarında dişilər üçün zəhərli olan dozalarda nəslin həyat qabiliyyətinin azalması müşahidə edilmişdir. Rivaroksaban yetkinlik yaşına çatmayan siçovullarda doğuşdan sonrakı 4-cü gündən başlayaraq 3 aya qədər müalicə müddətində sınaqdan keçirilmişdir. Bu zaman periinsulyar qanaxmaların dozadan asılı olmayaraq arması müşahidə olunmuşdur. Hədəf orqana spesifik toksiklik müşahidə edilməmişdir.

İstifadəsinə göstərişlər

Böyüklər Durğunluq ürək çatışmazlığı, hipertoniya, 75 yaşdan yuxarı yaş həddi, şəkərli diabet, keçirilmiş insult və ya keçici işemik həmlə kimi bir və ya bir neçə risk faktoru ilə müşayiət olunan, qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq fibrillyasiyası olan böyüklərdə insult və sistem embolizmin profilaktikası. Böyüklərdə dərin venaların trombozu (DVT) və pulmonar emboliyanın (PE) müalicəsi və təkrarlanan DVT və PE-nın profilaktikası. Pediatrik qrup 18 yaşdan kiçik və bədən çəkisi 30 kq-dan çox olan uşaq və yeniyetmələrdə ən azı 5 günlük parenteral antikoaqulyantlarla müalicədən sonra venoz trombemboliyanın (VTE) müalicəsi və təkrarlanan VTE-nın profilaktikası.

Əks göstərişlər

Təsiredici maddə və ya köməkçi maddələrdən hər hansı birinə qarşı hiperhəssaslıq. Klinik cəhətdən əhəmiyyətli aktiv qanaxma. Əhəmiyyətli dərəcədə qanaxma riski olan zədələnmələr və vəziyyətlər, məsələn, hal-hazırda və ya yaxın zamanlarda olan mədə-bağırsaq qanaxması, yuksək qanaxma riski olan bədxassəli törəmələr, yaxın zamanlarda keçirilmiş baş və onurğa beyni zədələnməsi, yaxın zamanlarda aparılmış beyin, onurğa beyni və oftalmoloji cərrahi əməliyyat, kəllədaxili qansızma, qida borusu venalarının məlum və ya şübhəli varikoz genişlənməsi, arteriovenoz malformasiyalar, damar anverizmaları və ya onurğa beyni və baş beyində damar anomaliyaları. Digər antikoaqluyantlar, məsələn, fraksiya olunmamış heparin, kiçik molekulyar çəkili heparinlər (enoksaparin, dalteparin və s.), heparin törəmələri (fondaparinuks və s.), oral antikoaqulyantların (varfarin, dabiqatran eteksilat, apiksaban və s.) yanaşı istifadəsi. Bir antikoaqluyant terapiyadan və ya digər müalicəyə keçid kimi xüsusi hallar istisna olmaqla, yaxud mərkəzi venoz və ya arterial kateteri saxlamaq üçün lazım olan dozada fraksiya olunmamış heparin verildikdə Koaqulopatiya ilə assosiasiasiya olunan qaraciyər xəstəliyi və klinik əhəmiyyətə malik qanaxma riski olan Çayld-Pyu təsnifatına əsasən sirrozu olan xəstələr. Hamiləlik və laktasiya.

Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri

Müalicə müddətində antikoaqluyant terapiyanın aparılması ilə bağlı təcrübəyə istinadən, klinik müşahidə tövsiyə olunur. Qanaxma riski Digər antikoaqulyantlarla olduğu kimi, Evoksir qəbul edən xəstələr qanaxma əlamətlərinə görə diqqətlə yoxlanmalıdır. Qanaxma riski yüksək olduqda, dərman vasitəsini ehtiyatla istifadə etmək tövsiyə olunur. Kəskin qanaxma baş verərsə, Evoksirin istifadəsi dayandırılmalıdır. Klinik tədqiqatlarda VKA ilə müalicə ilə müqayisədə, rivaroksabanla uzun müddətli müalicə zamanı selikli qişanın qanaxmalarına (burun, diş əti, mədə-bağırsaq, sidik-cinsiyyət üzvlərinin qanaxmaları, həmçinin qeyri-normal vaginal, yaxud artmış menstrual qanaxmalar da daxil olmaqla) və anemiyaya daha tez-tez rast gəlinir. Beləliklə, adekvat klinik müşahidəyə əlavə olaraq, hemoqlobin/hematokritin laborator analizi gizli qanaxmanın aşkar olunması və məqsədəuyğun olduğu halda, aşkar qanaxmanın klinik əhəmiyyətinin qiymətləndirilməsi üçün gərəkli ola bilər. Aşağıda göstərilən xəstə qruplarında qanaxma riski yüksəkdir. Bu xəstələr müalicəyə başladıqdan sonra qanaxmanın və anemiyanın əlamətlərinə görə diqqətlə yoxlanmalıdırlar. Hemoqlobinin və ya qan təzyiqinin hər hansı bir səbəbsiz düşməsi qanaxmanın mənbəyinin axtarışına səbəb olmalıdır. Rivaroksabanla müalicə zamanı dərman vasitəsinin təsirinin rutin monitorinqinə ehtiyac olmamasına baxmayaraq, Xa anti-faktorunun kalibrlənmiş kəmiyyət analizi vasitəsilə rivaroksabanın səviyyəsinin təyin olunması rivaroksabanın təsiri barədə məlumatın bəzi klinik qərarların, məsələn doza həddinin aşılması, yaxud təxirəsalınmaz cərrahi əməliyyat barədə qərarların qəbul edilməsi kimi istisna hallarda faydalı ola bilər. Pediatrik qrup MSS-in infeksiyası olan uşaqlarda və yeniyetmələrdə beyin venalarının və sinusun trombozunun müalicəsində bu dərman vasitəsinin istifadəsi haqqında məlumatlar məhdud saydadır. Rivaroksabanla müalicədən əvvəl və müalicə müddətində qanaxma riski diqqətlə tədqiq olunmalıdır. Böyrək çatışmazlığı Ağır dərəcəli böyrək çatışmazlığı (kreatinin klirensi < 30 ml/dəq) olan xəstələrdə rivaroksabanın səviyyəsi əhəmiyyətli dərəcədə (1,6 dəfə) arta bilər, bu isə qanaxma riskinin artmasına gətirib çıxarır. Evoksir kreatinin klirensi 15-29 ml/dəq olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Kreatinin klirensi 15 ml/dəq-dən az olan xəstələrdə bu dərman vasitəsinin istifadəsi tövsiyə olunmur. Böyrək çatışmazlığı olan və yanaşı olaraq rivaroksabanın plazmada konsentrasiyasını artıran digər preparatları yanaşı istifadə edən xəstələrdə Evoksir ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Klinik məlumatlar mövcud olmadığı üçün, Evoksirin orta və ya ağır dərəcəli böyrək çatışmazlığı (kreatinin klirensi <50 ml/dəq/1,73 m ) olan uşaq və yeniyetmələrdə istifadəsi tövsiyə olunmur.

Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri

Yanaşı olaraq sistematik şəkildə azol qrupuna aid göbələk əleyhinə preparatlar (məsələn, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol və posakonazol) və ya İİV proteaza inhibitorları (məsələn, ritonavir) qəbul edən xəstələrdə Evoksirin istifadəsi tövsiyə olunmur. Bu aktiv maddələr həm CYP3A4, həm də P-gp-nin güclü inhibitorlarıdır və buna görə də rivaroksabanın plazmada konsentrasiyasını klinik əhəmiyyətə malik dərəcədə artıra bilər (2,6 dəfə), bu isə öz növbəsində qanaxma riskini artıra bilər. Qeyri-steroid iltihab əleyhinə preparatlar (QSİƏP), asetilsalisil turşusu, trombosit aqreqasiyasının inhibitorları, serotoninin geriyə udulmasının seçici inhibitorları (SSRI) və ya norepinefrinin geriyə udulmasının seçici inhibitorları kimi (SNRI) hemostaza təsir edən dərman vasitələrinin yanaşı istifadəsi zamanı ehtiyatlı olmaq lazımdır. Mədə xorası ilə bağlı mədə-bağırsaq qanaxması riski olan xəstələrdə müvafiq profilaktik müalicənin aparılması nəzərə alınmalıdır. Digər hemorragik risk faktorları Digər antikoaqulyantlarla olduğu kimi rivaroksaban qanaxma riski yüksək olan xəstələrdə əks göstərişdir: Qanın laxtalanmasının anadangəlmə və qazanılmış pozğunluqları. Nəzarət olunmayan ağır dərəcəli arterial hipertoniya. Aktiv xora olmayan, lakin ağırlaşmalara və qanaxmaya səbəb ola bilən mədə-bağırsaq xəstəlikləri (məsələn, bağırsaqların iltihabi xəstəlikləri, ezofagit, qastrit və mədə-qida borusu reflyuks xəstəliyi). Damar retinopatiyası. Bronxoektaziya və ya anamnezdə ağciyər qanaxmasının olması. Qapaq protezləri olan xəstələr. Qapaq protezləri olan xəstələrdə Evoksirin təhlükəsizliyi və effektivliyi öyrənilməmişdir, buna görə də bu xəstə qrupunda Evoksirin adekvat antikoaqulyant effekti təmin etməsini sübut edən məlumatlar mövcud deyil. Bu xəstələrdə Evoksir ilə müalicə tövsiyə olunmur. Antifosfolipid sindromu olan xəstələr Antifosfolipid sindromu diaqnozu qoyulan, anamnezində tromboz olan xəstələrə rivaroksaban da daxil olmaqla birbaşa təsirli oral antikoaqulyantlar (DOAC) tövsiyə olunmur. Bu, xüsusilə 3 qat pozitiv (qırmızı qurdeşənəyinin antikoaqulyant anticismləri, anticardiolipin anticisimləri və anti- beta 2-qlikoprotein anticisimləri) olan və K vitamininin antaqonisti ilə müalicə ilə müqayisədə, DOAC preparatlar ilə müalicənin tromboz hadisələrinin residivi ilə assosiasiya olun biləcəyi xəstələrə aiddir. Stentin qoyulması ilə PCI keçirmiş, qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq fibrilyasiyası ilə xəstələr Stentin qoyulması ilə PCI keçirmiş, qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq fibrilyasiyası olan xəstələrdə təhlükəsizliyin qiymətləndirilməsi məqsədilə aparılan intervension tədqiqatlardan klinik məlumatlar mövcuddur. Hemodinamik cəhətdən qeyri-stabil PE olan və ya trombolizis və pulmonar embolektomiyaya ehtiyacı olan xəstələr Hemodinamik cəhətdən qeyri-stabil olan və ya trombolizis, yaxud pulmonar embolektomiya keçirən xəstələrdə fraksiyalaşmamış heparinə alternativ olaraq Evoksirin istifadəsi tövsiyə olunmur, belə ki, bu klinik vəziyyətlərdə Evoksirin təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən olunmamışdır. Spinal/Epidural anesteziya və ya punksiya Neyroaksial anesteziya (spinal/epidural anesteziya) və ya spinal/epidural punksiya zamanı trombembolik ağırlaşmaların qarşısını almaq üçün antitrombositar preparatlarla müalicə alan xəstələrdə uzun müddətli və ya daimi iflicə səbəb olan epidural və ya spinal hematomaların yaranma riski yüksəlir. Bu risk əməliyyatdan sonra epidural kateterlərin və ya hemostaza təsir edən dərman vasitələrinin istifadəsi zamanı arta bilər. Risk həmçinin travmatik və ya təkrarlanan epidural və ya spinal punksiya zamanı arta bilər. Belə xəstələr nevroloji çatızmalığın əlamətlərinə görə (məsələn, ayaqlarda zəiflik və keyləşmə, bağırsaqların və ya sidik kisəsinin disfunksiyası) daha tez-tez müşahidə olunmalıdırlar. Əgər nevroloji çatışmazlıq aşkar olunarsa, dərhal diaqnoz qoyulmalı və müalicə aparılmalıdır. Neyroaksial müdaxilədən əvvəl həkim antikoaqulyasion terapiya alan və ya trombozun profilaktikası üçün antikoaqluyasion müalicəyə ehtiyacı olan xəstələrdə ehtimal olunan faydanın riskə nisbətini nəzərə almalıdırlar. Bu vəziyyətlərdə Evoksir 15 mq və 20 mq preparatının istifadəsi ilə bağlı klinik təcrübə yoxdur. Neyroaksial (epidural/spinal) anesteziya və ya spinal punksiya ilə birlikdə rivaroksabanın istifadəsi ilə bağlı ehtimal olunan qanaxma riskini azaltmaq üçün rivaroksabanın farmakokinetik profili nəzərə alınmalıdır. Epidural kateterin yerləşdirilməsini və ya çıxarılmasını, yaxud lumbal punksiyanı icra etmək üçün ən yaxşı zaman rivaroksabanın antikoaqulyant effektinın aşağı olduğu təxmin edilən zamandır. Lakin, hər bir xəstədə antikoaqulyant effektin aşağı olduğu dəqiq zaman məlum deyil. Farmakokinetik xüsusiyyətlərə istinadən, kateterin çıxarılması üçün rivaroksabanın sonuncu dəfə qəbulundan sonra yarımparçalanma dövründən 2 dəfə çox zaman keçməlidir, gənc xəstələr üçün bu, 18 saatdan çox, yaşlı xəstələr üçün isə 26 saatdan çoxdur. Kateter çıxarıldıqdan sonra rivaroksabanın növbəti dozası ən azı 6 saatdan sonra qəbul edilməlidir. Travmatik punksiyadan sonra rivaroksabanın növbəti dozasının qəbuluna qədər 24 saat keçməlidir. Rivaroksaban qəbul edən uşaqlarda neyroaksial kateterin yerləşdirilməsi və ya çıxarılması üçün tövsiyə olunan zaman haqqında məlumatlar mövcud deyil. Belə hallarda rivaroksabanın qəbulu dayandırılmalı və qısa təsir müddətli parenteral antikoaqulyantın təyin olunması nəzərə alınmalıdır. İnvaziv prosedurlar və cərrahi müdaxilələrdən əvvəl və sonra dozalanma ilə bağlı tövsiyələr İnvaziv prosedur və ya cərrahi müdaxiləyə ehtiyac varsa, mümkün olduğu halda və həkimin klinik qiymətləndirilməsinə əsasən müdaxilədən ən azı 24 saat əvvəl Evoksirin istifadəsi dayandırılmalıdır. Əgər prosedur təxirə salına bilməzsə, qanaxma riskinin artması ilə müqayisədə müdaxilənin təcililiyi qiymətləndirilməlidir. Klinik vəziyyət uyğun olarsa və müalicə həkimi tərəfindən müəyyən olunan adekvat hemostaza nail olunarsa, invaziv prosedurdan sonra mümkün olan ən qısa müddətdə Evoksirin istifadəsinə başlamaq lazımdır. Yaşlı xəstələr Yaşın çox olması hemmorragiya riskini artıra bilər. Dəri reaksiyaları Post-marketing dövründə Rivaroksabanın istifadəsi ilə bağlı Stivens-Conson sindromu/toksik epidermal nekroliz və DRESS sindromu kimi ciddi dəri reaksiyaları barədə məlumat verilmişdir. Xəstələr müalicə kursunun əvvəlində ən yüksək riskə məruz qalırlar. Bir çox hallarda reaksiyalar müalicənin ilk həftələrində əmələ gəlir. Ciddi dəri səpgisi (məsələn yayılan, intensiv və qabarcıqlı səpgi) və ya selikli qişada yaralar ilə birlikdə digər hiperhəssalıq reaksiyaları yaranan kimi Rivaroksabanın istifadəsi dayandırılmalıdır.

Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri

Pediatrik xəstələrdə qarşılıqlı təsirin nə dərəcədə olduğu məlum deyil. Aşağıda göstərilən qarşılıqlı təsirlər böyüklərdə müşahidə olunmuşdur. Yuxarıda göstərilən ehtiyat tədbirləri pediatrik xəstələrdə də nəzərə alınmalıdır. CYP3A4 və P-gp inhibitorları Rivaroksabanın ketokonazol (400 mq gündə bir dəfə) və ya ritonavirlə (600 mq gündə iki dəfə) yanaşı istifadəsi rivaroksabanın orta AUC göstəricisinin 2,6/2,5 dəfə, rivaroksabanın orta Cmax göstəricisinin 1,7/1,6 dəfə artmasına, farmakodinamik effektinin əhəmiyyətli dərəcədə artmasına və qanaxma riskinin artmasına səbəb olur. Buna görə də sistematik olaraq azol qrupundan olan göbələk əleyhinə preparatlar, məsələn, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol və posakonazol, yaxud İİV proteaza inhibitorları ilə müalicə alan xəstələrdə Evoksirin istifadəsi tövsiyə olunmur. Bu aktiv maddələr CYP3A4 və P-gp-nin güclü inhibitorlarıdır. Rivaroksabanın xaric olunma yollarından yalnız birinin, CYP3A4 və ya P-gp-nin güclü inhibitorlarının rivaroksabanın plazmadakı konsentrasiyasını daha az dərəcədə artırdığı ehtimal olunur. Klaritromisin (500 mq gündə iki dəfə) CYP3A4 fermentinin güclü, lakin P-gp fermentinin orta dərəcəli inhibitoru hesab olunur və rivaroksabanın orta AUC göstəricisinin 1,5 dəfə, Cmax göstəricisinin isə 1,4 dəfə artmasına səbəb olur. Klaritromisinlə qarşılıqlı təsir bir çox xəstələrdə klinik əhəmiyyət kəsb etmir, lakin yüksək risk qrupuna daxil olan xəstələrdə əhəmiyyətli olduğu ehtimal olunur. CYP3A4 və P-gp-ni orta dərəcədə inhibə edən eritromisin (500 mq gündə 3 dəfə) rivaroksabanın orta AUC və C göstəricisinin 1,3 dəfə artmasına səbəb olur. Eritromisinlə qarşılıqlı təsir bir çoxmax xəstələrdə klinik əhəmiyyət kəsb etmir, lakin yüksək risk qrupuna daxil olan xəstələrdə əhəmiyyətli olduğu ehtimal olunur. Orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə eritromisin (500 mq gündə 3 dəfə) böyrək funksiyası normal olan xəstələrlə müqayisədə rivaroksabanın orta AUC göstəricisinin 1,8 dəfə, orta C göstəricisinin isə 1,6 dəfə artmasına səbəb olur. Orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı olanmax xəstələrdə böyrək funksiyası normal olan xəstələrlə müqayisədə, rivaroksabanın orta AUC göstəricisi 2,0 dəfə, C göstəricisi isə 1,6 dəfə artır. Eritromisinin effekti böyrək çatışmazlığınınmax təsirini artırır. CYP3A4-ün orta dərəcəli inhibitoru hesab edilən flukonazol (400 mq gündə bir dəfə) orta AUC göstəricisinin 1,4 dəfə, C göstəricisinin 1,3 dəfə artmasına səbəb olur. Flukonazolla qarşılıqlımax təsir bir çox xəstələrdə klinik əhəmiyyət kəsb etmir, lakin yüksək risk qrupuna daxil olan xəstələrdə əhəmiyyətli olduğu ehtimal olunur. Dronedaronla bağlı klinik məlumatlar məhdud sayda olduğu üçün, rivaroksabanla yanaşı istifadə olunmamalıdır. Antikoaqulyantlar Enoksaparinin (40 mq tək doza) rivaroksabanla (10 mq tək doza) yanaşı istifadəsi zamanı laxtalanma testlərinə (PT, aPTT) heç bir təsir olmadan, Xa faktorunun fəaliyyətinə əlavə təsir müşahidə olunmuşdur. Enoksaparin rivaroksabanın farmakokinetikasına təsir etməmişdir. Qanaxma riski yüksək olduğu üçün, digər antikoaqulyantlarla müalicə alan xəstələrdə ehtyatlı olmaq lazımdır. QSİƏP/Trombosit aqreqasiyasının inhibitorları Rivaroksaban (15 mq) və 500 mq Naproksenin yanaşı istifadəsi zamanı qanaxma müddətinin klinik əhəmiyyət kəsb edən dərəcədə uzanması müşahidə olunmamışdır. Buna baxmayaraq, daha nəzərə çarpan farmakodinamik reaksiyaya malik şəxslər ola bilər. Rivaroksabanın 500 mq asetilsalisil turşusu ilə yanaşı istifadəsi zamanı klinik əhəmiyyətli farmakokinetik və farmakodinamik təsirlər müşahidə olunmamışdır. Klopidoqrel (300 mq yükləmə dozası, daha sonra 75 mq dəstəkləyici doza) rivaroksabanla (15 mq) farmakokinetik qarşılıqlı təsir numayiş etdirməmişdir, lakin bəzi xəstə qrupunda trombositlərin aqreqasiyası, P-selektin və ya GPIIb/IIIa reseptorlarının səviyyəsi ilə korrelyasiya etməyən qanaxma müddətinin müvafiq olaraq artması müşahidə olunmuşdur. QSİƏP (asetilsalisil turşusu daxil olmaqla) və trombosit aqreqasiyasının inhibitorlarının yanaşı istifadəsi zamanı ehtiyatlı olmaq lazımdır, belə ki, bu dərman vasitələri, adətən, qanaxma riskini arıtırır. Digər antikoaqulyantlarla olduğu kimi, SSRI və SNRI preparatlarının trombositlərə təsiri səbəbindən, onların rivaroksabanla yanaşı istifadəsi zamanı xəstələrdə qanaxma riskinin artması ehtimalı vardır. Klinik proqramlarda SSRI və SNRI preparatlarının və rivaroksabanın birgə istifadəsi zamanı bütün qruplarda klinik əhəmiyyətə malik böyük və kiçik qanaxma hadisələrinin artması müşahidə olunmuşdur. Varfarin Vitamin K antaqonisti olan varfarindən rivaroksabana (20 mq) keçid (BNN 2,0-3,0) və ya rivaroksabandan (20 mq) varfarinə (BNN 2,0-3,0) keçid zamanı protrombin vaxtı/BNN (Neoplastin) artması daha çox müşahidə olunmuşdur (bəzi fərdlərdə BNN-in 12 yə qədər yüksəlməsi müşahidə olunmuşdur), halbuki aPTT-yə, Xa faktorunun aktivliyinin inhibisiyasına və endogen trombin potensialına təsiri daha az idi. Keçid dövründə rivaroksabanın farmakodinamik təsirini qiymətləndirmək üçün anti Xa faktorunun aktivliyi, PiCT və Heptest yoxlana bilər, çünki bu testlər varfarinin təsirindən dəyişmir. VArfarinin son dozasından 4 gün sonra bütün testlər (PT, aPTT, Xa faktorunun inhibisiyası və ETP) yalnız rivaroksabanın təsirini əks etdirir. Keçid dövründə varfarinin farmakodinamikasını qiymətləndirmək üçün BNN rivaroksabanın keçid həddində (rivaroksabanın ilk qəbulundan 24 saat sonra) yoxlana bilər, belə ki, bü müddətdə rivaroksabanın testin nəticəsinə minimal dərəcədə təsir edir. Varfarin və rivaroksaban arasında farmakokinetik cəhətdən qarşılıqlı təsir müşahidə olunmamışdır. CYP3A4 induktorları Rivaroksaban və güclü CYP3A4 induktoru olan rifampisinin birgə istifadəsi rivaroksabanın orta AUC göstəricisinin təqribən 50% azalmasına və paralel olaraq farmakodinamik təsirinin azalmasına səbəb olur. Rivaroksabanın digər güclü CYP3A4 induktorları ilə birgə istifadəsi (məsələn, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital və dazıotu) rivaroksabanın plazmada konsentrasiyasının azalmasına səbəb olur. Buna görə də xəstə tromboz əlamətlərinə görə diqqətlə müayinə olunmayana qədər, güclü CYP3A4 induktorları yanaşı olaraq təyin olunmamalıdır. Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsir Rivaroksabanın midazolam (CYP3A4 substratı), diqoksin (P-gp substratı), atorvastatin (CYP3A4 və P-gp substratı) və ya omeprazol (proton pompasının inhibitoru) ilə birlikdə təyini zamanı klinik əhəmiyyətə malik farmakodinamik və farmakokinetik qarşılıqlı təsirlər müşahidə olunmamışdır. Rivaroksaban CYP3A4 kimi bir çox CYP izoformalarını induksiya və inhibə etmir. Laborator göstəricilər Rivaroksaban təsir mexanizminə uyğun olaraq laxtalanmanın göstəricilərinə (PT, aPTT, Heptest) təsir edir.

Hamiləlik və laktasiya dövründə istifadəsi

Hamiləlik Hamilə qadınlarda Evoksirin təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən olunmamışdır. Heyvanlar üzərində tədqiqatlarda reproduktiv toksiklik müşahidə olunmuşdur. Potensial reproduktiv toksikliyini, qanaxma riskini və rivaroksabanın ciftdən keçdiyini sübut edən dəlillərin olmasını nəzərə alaraq, Evoksir hamiləlik dövründə əks göstərişdir. Uşaq dünyaya gətirmə potensialı olan qadınlar rivaroksabanla müalicə müddətində hamilə qalmaqdan çəkinməlidir. Laktasiya Ana südü ilə qidalandırma dövründə Evoksirinin istifadəsinin təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən olunmamışdır. Heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlardan alınan məlumatlar göstərir ki, rivaroksaban ana südünə keçir. Buna görə də, Evoksir lakatasiya dövründə əks göstərişdir. Bu zaman ana südü ilə qidalandırmanı və ya müalicəni dayandırmaq barədə qərar qəbul olunmalıdır. Fertillik Rivaroksabanın insanlarda fertilliyə təsirini qiymətləndirmək üçün spesifik tədqiqatlar aparılmamışdır. Siçovullar üzərində aparılan tədqiqatlarda dişi və erkəklərin fertilliyinə hər hansı bir təsir müşahidə olunmamışdır. Nəqliyyat vasitələrini və digər potensial təhlükəli mexanizmləri idarəetmə qabiliyyətinə təsiri Evoksir nəqliyyat vasitələri və digər potensial təhlükəli mexanizmlərin idarə olunması qabiliyyətinə az dərəcədə təsir edir. Bayılma (tezliyi: məlum deyil) və başgicəllənmə (tezliyi: tez- tez) kimi əlavə təsirlər qeydə alınmışdır. Bu əlavə təsirlərə məruz qalan xəstələr nəqliyyat vasitələrini və digər potensial təhlükəli mexanizmləri idarə etməməlidir.

İstifadə qaydası və dozası

Dozalanması Böyüklərdə insultun və sistem embolizmin profilaktikası Tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 20 mq-dır, bu doza həmçinin tövsiyə olunan maksimal dozadır. Rivaroksabanla müalicə, insult və sistem embolizmin profilaktikasının faydası qanaxma riskindən üstün olması ilə şərtilə uzun müddət ərzində aparılmalıdır. Dozanın qəbulu unudularsa, xəstə unudulmuş dozanı dərhal qəbul etməli və növbəti gün tövsiyə olunan qaydada gündə bir dəfə qəbul etməlidir. Unudulmuş dozanın əvəzinə ikiqat doza qəbul edilməməlidir. Böyüklərdə dərin venaların trombozu (DVT)və pulmonar emboliyanın (PE) müalicəsi, həmçinin DVT və PE profilaktikası Kəskin DVT və ya PE-nın ilkin müalicəsi üçün tövsiyə olunan doza ilk üç həftə ərzində 15 mq gündə iki dəfə, daha sonra isə davamlı müalicə və DVT və PE-nın profilaktikası üçün gündə bir dəfə 20 mq-dır. Keçici risk faktorları (keçirilmiş böyük cərrahi əməliyyat və ya travma) nəticəsində yaranan DVT və PE-nın müalicəsi üçün qısa müddətli terapiya (ən azı 3 ay) nəzərə alınmalıdır. Daha uzun müddətli müalicə aşağıdakı hallarda nəzərə alınmalıdır: keçici risk faktorları nəticəsində yaranmayan DVT və ya PE. Provakasiya olunmayan DVT və ya PE. Anamnezində residivləşən DVT və ya PE olan xəstələr. DVT və ya PE -nın daha geniş profilaktikasına göstəriş olarsa (DVT və ya PE-nın ən azı 6 ay müalicəsindən sonra), tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 10 mq-dır. DVT və ya PE -nın residiv riski yüksək olan xəstələrdə, məsələn, ağırlaşmış yanaşı xəstəlikləri, yaxud DVT və PE residivi inkişaf edən xəstələrdə gündə bir dəfə 10 mq əvəzinə, gündə bir dəfə 20 mq doza təyin olunmalıdır. Müalicə müddəti və doza rejimi qanaxma riski ilə müqayisədə müalicənin faydası diqqətlə qiymətlindirildikdən sonra fərdi olaraq seçilməlidir. Ümumi gündəlik Müalicə dövrü Doza doza DVT və PE-nın Gün 1-21 15 mq gündə iki dəfə 30 mq müalicəsi və residivlərin Gün 22 və sonra 20 mq gündə bir dəfə 20 mq profilaktikası Residivləşən DVT DVT və ya PE-nın ən azı 10 mq gündə bir dəfə 10 mq or 20 mq və ya PE-nın 6 ay müalicəsindən sonra və ya 20 mq gündə bir profilaktikası dəfə Əgər xəstə gündə iki dəfə 15 mq doza ilə müalicə dövründə (gün 1-21) dozanı qəbul etməyi unutmuşsa, gün ərzində 30 mq dozanın qəbul edilməsinə əmin olmaq üçün, dərhal rivaroksabanı qəbul etməlidir. Bu halda, 2 ədəd 15 mq tablet bir dəfəyə qəbul edilməlidir. Sonrakı günlərdə isə tövsiyə olunduğu qaydada, gündə iki dəfə 15 mq dozanı qəbul etməlidir. Gündə bir dəfə müalicə fazasında bir doza buraxılarsa, xəstə dərmanı dərhal qəbul etməli və tövsiyə edildiyi kimi növbəti gün gündə bir dəfə qəbula davam etməlidir. Buraxılmış dozanı kompensasiya etmək üçün eyni gün ərzində doza iki dəfə artırılmamalıdır. Uşaqlarda və yeniyetmlərdə venoz trombemboliyanın (VTE) müalicəsi və profilaktikası 18 yaşdan kiçik uşaqlarda və yeniyetmələrdə rivaroksabanla müalicəyə parenteral antikoaqulyantlarla ən azı 5 günlük ilkin müalicədən sonra başlamaq lazımdır. Uşaqlar və yeniyetmələr üçün doza bədən çəkisinə müvafiq olaraq hesablanmalıdır. Bədən çəkisi 30-50 kq olanlar: Gündə bir dəfə 15 mq rivaroksaban tövsiyə olunur. Bu doza həmçinin gündəlik maksimal dozadır. Bədən çəkisi 50 kq və daha çox olanlar: 20 mq rivaroksaban tövsiyə olunur. Bu doza həmçinin gündəlik maksimal dozadır. Bədən çəkisi 30 kq-dan az olan xəstələr dərman vasitəsinin digər müvafiq buraxılış formasından istifadə etməlidir. Uşağın bədən çəkisinə müntəzəm olaraq nəzarət olunmalı və dozaya yenidən baxılmalıdır. Bu, adekvat terapevtik dozanın saxlanmasına əmin olmaq üçün zəruridir. Dozanı yalnız bədən çəkisində dəyişikliklərə müvafiq olaraq tənzimləmək lazımdır. Uşaqlarda və yeniyetmələrdə müalicə ən azı 3 ay davam etməlidir. Klinik olaraq ehtiyac olarsa, müalicə 12 aya qədər artırıla bilər. 6 aylıq müalicədən sonra uşaqlarda dozanın azaldılmasını təsdiq edən məlumatlar mövcud deyil. Müalicənin fayda-riski, trombozun residiv riski ilə potensial qanaxma riski nəzərə alınaraq, hər 3 aydan bir qiymətləndirilməlidir. Əgər doza unudularsa, dərman vasitəsi dərhal eyni gündə qəbul edilməlidir. Bu mümkün olmadıqda, xəstə unudulmuş dozanı qəbul etməməli, növbəti dozanı tövsiyə olunduğu qaydada sonrakı gündə qəbul etməlidir. Xəstə unudulmuş dozanın əvəzinə iki qat doza qəbul etməməlidir. Vitamin K antaqonistlərindən (VKA) Evoksirlə müalicəyə keçid İnsult və sistem embolizimin qarşısının alınması məqsədilə müalicə alan xəstələrdə VKA-nin istifadəsi dayandırılmalı və BNN≤ 3,0 olduqda Evoksirlə müalicə başlanmalıdır. DVT, PE üçün və onların residivlərinin qarşısının alınması üçün müalicə alan xəstələrdə VKA-nin istifadəsi dayandırılmalı və BNN ≤ 2,5 olduqda Evoksirlə müalicə başlanmalıdır. Xəstələrdə VKA ilə müalicədən Evoksirlə müalicəyə keçid zamanı Evoksirin qəbulundan sonra BNN göstəriciləri yanlış olaraq arta bilər. BNN Evoksirin antikoaqulyant fəaliyyətini ölçmək üçün etibarlı deyil və buna görə də istifadə olunmamalıdır. Evoksirlə müalicədən Vitamin K antaqonistləri (VKA) ilə müalicəyə keçid Evoksirdən VKA ilə müalicəyə keçid zamanı qeyri-adekvat antikoaqulyant effektin olması ehtimalı vardır. İstənilən alternativ antikoaqulyant preparatla müalicəyə keçid zamanı davamlı adekvat antikoaqulyant terapiya təmin olunmalıdır. Qeyd etmək lazımdır ki, Evoksir BNN göstəricisinin artmasına səbəb ola bilər. Evoksirlə müalicədən VKA ilə müalicəyə keçirilən xəstələrdə BNN≥ 2,0 olana qədər hər iki dərman vasitəsi yanaşı təyin olunmalıdır. Keçid müddətinin ilk iki günündə VKA standart başlanğıc dozada, daha sonra isə BNN testinin nəticələrinə müvafiq olaraq təyin olunmalıdır. Xəstələr həm Evoksir, həm də VKA ilə müalicə olunan dövrdə BNN Evoksirin əvvəlki dozasının qəbulundan sonra 24 saatdan tez olmayaraq, lakin növbəti dozanın qəbuluna qədər yoxlanmalıdır. Evoksirin qəbulu dayandırıldıqdan sonra, BNN son dozanın qəbulundan ən azı 24 saat sonra yoxlana bilər. Pediatrik xəstələr Evoksirlə müalicədən VKA ilə müalicəyə keçirilən uşaqlar VKA-nin ilk dozasının qəbulundan sonra ən az 48 saat sonra Evoksirlə müalicəni davam etdirməlidir. Yanaşı istifadədən 2 gün sonra Evoksirin növbəti dozasına qədər BNN yoxlanmalıdır. Evoksir və VKA-nin yanaşı istifadəsi BNN≥ 2,0 olana qədər tövsiyə olunur. Evoksirin istifadəsi dayandırıldıqdan sonra BNN son dozanın qəbulundan 24 saat sonra yoxlana bilər. Parenteral antikoaqulyantlardan Evoksirə keçid Hal-hazırda parenteral antikoaqulyantlar alan xəstələrdə parenteral dərman vasitəsinin növbəti planlaşdırılan dozasının qəbulundan 0-2 saat əvvəl parenteral antikoaqulyantın (məsələn, aşağı sıxlıqlı heparin (ASH)) istifadəsini dayandırın, yaxud fasiləsiz yeridilən parenteral antikoaqulyantın (məsələn, venadaxili fraksiyaolunmamış heparin) istifadəsi zamanı Evoksirlə müalicəyə başlayın. Evoksirdən pareneteral antikoaqulyantlara keçid Evoksirin növbəti dozasının qəbulu vaxtında parenteral antikoaqulyantın ilk dozasını verin. Xüsusi xəstə qrupu Böyrək çatışmazlığı Böyüklər Ağır dərəcəli böyrək çatışmazlığı olan (kreatinin klirensi 15-29 ml/dəq) xəstələrə dair məhdud sayda klinik məlumatlar göstərmişdir ki, bu xəstələrdə rivaroksabanın qanda konsentrasiyası əhəmiyyətli dərəcədə artır. Buna görə də, belə xəstələrdə Evoksir ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Kreatinin klirensi < 15 ml/dəq olan xəstələrdə istifadəsi tövsiyə olunmur. Orta dərəcəli (kreatinin klirensi 30-49 ml/dəq), yaxud ağır dərəcəli (kreatinin klirensi 15- 29 ml/dəq) böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə aşağıdakı dozalar tövsiyə olunur: Qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq fibrillyasiyası olan xəstələrdə insult və sistem embolizmin profilaktikası üçün tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 15 mq-dır. DVT və PE-nın müalicəsi və DVT və ya PE residivlərinin profilaktikası: Xəstələrə ilk 3 həftə ərzində gündə iki dəfə15 mq təyin olunmalıdır. Bundan sonra, tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 20 mq olduqda, dozanın gündə bir dəfə 20 mq-dan, gündə bir dəfə 15 mq-a qədər azaldılması qanaxma riskinin DVT və PE residivi riskindən üstün olduğu halda, nəzərə alınmalıdır. 15 mq dozanın tövsiyə olunması farmakokinetik modelə əsaslanır və klinikada tədqiq olunmamışdır. Əgər tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 10 mq-dırsa, tövsiyə olunan doza ilə müqayisədə dozanın korreksiyasına ehtiyac yoxdur. Yüngül dərəcəli böyrək çatışmazlığı (kreatinin klirensi 50- 80 ml/dəq) olan xəstələrdə dozanın korreksiyasına gərək yoxdur. Pediatrik xəstələr Yüngül dərəcəli böyrək çatışmazlığı (kreatinin klirensi 50-80 ml/dəq/1,73 m ) olan uşaqlar və yeniyetmələr: Böyüklərdə əldə olunan məlumatlara və uşaqlarda olan məhdud sayda məlumatlara əsaslanaraq dozanın korreksiyasına ehtiyac yoxdur. Orta və ağır dərəcəli böyrək çatışmazlığı (kreatinin klirensi < 50 mL/min/1,73 m ) olan uşaqlar və yeniyetmələr: Klinik məlumatlar olmadığı üçün Evoksirin istifadəsi tövsiyə olunmur. Qaraciyər çatışmazlığı Evoksir koaqulopatiya ilə assosiasiya olunan qaraciyər xəstəlikləri zamanı və Çayld-Pyu təsnifatı üzrə B və C sinfinə aid sirrozlu xəstələr də daxil olmaqla, klinik əhəmiyyətə malik qanaxma riski olan xəstələrdə əks göstərişdir. Yaşlı xəstələr Dozanın korreksiyasına ehtiyac yoxdur. Bədən çəkisi Dozanın korreksiyasına ehtiyac yoxdur. Cins Dozanın korreksiyasına ehtiyac yoxdur. Kardioversiya keçirən xəstələr Kardioversiya tələb olunan xəstələrdə Evoksirlə müalicə başlana bilər və ya davam etdirilə bilər. Əvvəllər antikoaqulyant vasitələrlə müalicə almayan xəstələrdə transezofageal exokardioqrafiya (TEE) ilə müşayiət olunan kardioversiya zamanı adekvat antikoaqulyasion effektin təmin olunmasına əmin olmaq üçün Evoksirlə müalicə kardioversiyadan ən azı 4 saat əvvəl başlanmalıdır. Bütün xəstələrdə kardioversiyadan əvvəl xəstənin təlimatlara uyğun olaraq Evoksiri qəbul etmələri təsdiqlənməlidir. Müalicənin effektivliyi və davamiyyəti barədə qərar qəbul edərkən, kardioversiya aparılan xəstələrdə antikoaqulyant terapiya üzrə təlimatları nəzərə almaq lazımdır. Qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq fibrillyasiyası olan və stentin qoyulması ilə perkutan müdaxilə keçirən (PCI) xəstələr Peroral antikoaqluyantlarla müalicəyə ehtiyacı olan və stentin qoyulması ilə perkutan müdaxilə keçirən, qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq fibrillyasiyası olan xəstələrdə maksimum 12 ay müddətində P2Y12 inhibitoruna əlavə olaraq, Evoksirin gündə bir dəfə 15 mq (və ya orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı (kreatinin klirensi 30–49 ml/dəq) olan xəstələrdə 10 mq Evoksir gündə bir dəfə)) tətbiqi barədə məlumatlar məhdud saydadır. Pediatrik xəstələr Qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq fibrillyasiyası olan 18 yaşdan kiçik uşaqlarda və yeniyetmələrdə insult və sistem embolizmin profilaktikası üçün Evoksirin təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən olunmamışdır. Məlumatlar mövcud deyil. Buna görə də VTE-nin (venoz trombemboliya) müalicəsi və residivinin profilaktikası istisna olmaqla, Evoksirin 18 yaşdan kiçik uşaqlarda və yeniyetmələrdə istifadəsi təsdiqlənməmişdir. İstifadə yolu Böyüklər Peroral istifadə üçündür. Evoksir 15 mq və 20 mq tabletləri qida ilə birlikdə qəbul olunmalıdır. Bədən çəkisi 30 kq-dan çox olan uşaqlar və yeniyetmələr Peroral istifadə üçündür. Xəstələrə tableti maye ilə birlikdə qəbul etmək tövsiyə olunur. Dərman vasitəsi qida ilə qəbul edilə bilər. Dozaların təqribən 24 saat aralıqla qəbul edilməsinə əmin olmaq üçün tabletlər eyni saatda qəbul edilməlidir. Əgər xəstə tableti 30 dəq ərzində qaytararsa, yeni dozanı qəbul etməlidir. Buna baxmayaraq, əgər tableti qaytarana qədər 30 dəq-dən çox vaxt keçərsə, doza yenidən qəbul edilməməlidir. Növbəti doza planlaşdırıdığı zaman qəbul olunmalıdır. Dozanın bir hissəsini qəbul etmək üçün, tableti bölmək olmaz. Təsir mexanizmi sübut olunmuş köməkçi maddələr haqqında məlumat Evoksirin tərkibində laktoza vardır. Qalaktozaya qarşı dözümsüzlük, laktaza defisiti və ya qlükoza-qalaktoza malabsorbsiyası kimi nadir irsi problemləri olan xəstələr bu dərman vasitəsindən istifadə etməməlidirlər.

Əlavə təsirləri

Təhlükəsizlik profilinin icmalı Rivaroksabanın təhlükəsizliyi 53103 xəstənin iştirakı ilə 13 III faza tədqiqatında tədqiq olunmuşdur və istifadə olunan məlumat 412 xəstənin daxil olduğu I fazaya aid 2 pediatrik və III fazaya aid bir pediatrik tədqiqatdan alınmışdır. III faza tədqiqatları Cədvəl 1 də verilmişdir. Cədvəl 1: Böyüklər və uşaqlar üzərində aparılan II faza tədqiqatlarında tədqiq olunan xəstələrin sayı, ümumi gündəlik doza və maksimal müalicə müddəti Maksimal Xəstələrin Göstəriş Ümumi gündəlik doza müalicə sayı* müddəti Diz və bud-çanaq oynağının 6097 10 mq 39 gün endoprotezləşməsi əməliyyatını keçirən xəstələrdə venoz trombemboliyanın (VTE) profilaktikası Hospitalizasiya olunmuş xroniki 3997 10 mq 39 gün xəstələrdə venoz trombemboliyanın (VTE) profilaktikası DVT, PE-nın müalicəsi və onların 6790 Gün 1-21: 30 mq 21 ay profilaktikası 22 ci gün və sonra: 20 mq Ən azı 6 aydan sonra: 10 mq və ya 20 mq Yenidoğulmuşlarda və 18 yaşdan 329 DVT müalicəsi üçün gündə bir 12 ay kiçik uşaqlarda standart dəfə 20 mq dozada antikoaqulyasion müalicəyə rivaroksaban alan böyüklərdə başladıqdan sonra VTE-nin müalicəsi müşahidə olunan eyni və VTE-nin residivinin profilaktikası ekspozisiyaya nail olmaq üçün bədən çəkisinə görə korreksiya olunan doza Qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq 7750 20 mq 41 ay fibrillyasiyası olan xəstələrdə insult və sistem embolizmin profilaktikası Kəskin koronar sindromdan sonra 10225 5 mq və 10 mq. Asetilsalisil 31 ay (ACS) xəstələrdə aterotrombotik turşusu ilə və ya asetil salisil hadisələrin profilaktikası turşusu və klopidoqrel, yaxud tiklopidin ilə birlikdə Koronar arteriyaların xəstəlikləri 18244 5 mg, asetil salisil turşusu ilə 47 ay (CAD)/periferik arteriyaların birlikdə və ya yalnız 10 mq xəstəlikləri (PAD) olan xəstələrdə rivaroksaban aterotrombotik hadisələrin profilaktikası *Ən azı bir doza Rivaroksaban qəbul edən xəstələr Rivaroksaban alan xəstələrdə ən çox rast gəlinən əlavə təsir qanaxmadır (“Seçilmiş əlavə təsirlərin təsviri” bölməsinə bax) (Cədvəl 2). Ən cox qeydə alınan qanaxma burun qanaxması (4,5%) və mədə bağırsaq traktında qanaxmadır (3,8%). Cədvəl 2: Böyüklər və uşaqlar üzərində aparılan III faza tamamlanmış tədqiqatlarda rivaroksaban alan xəstələrdə qanaxma* və anemiya hadisələrinin rastgəlmə tezliyi Göstəriş Qanaxma Anemiya Diz və bud-çanaq oynağının Xəstələrin 6,8%-i Xəstələrin 5,9%-i endoprotezləşməsi əməliyyatını keçirən xəstələrdə venoz tromboemboliyanın (VTE) profilaktikası Hospitalizasiya olunmuş xroniki Xəstələrin 12,6%-i Xəstələrin 2,1%-i xəstələrdə venoz tromboemboliyanın (VTE) profilaktikası DVT, PE-nın müalicəsi və onların Xəstələrin 23%-i Xəstələrin 1,6%-i profilaktikası Qapaq mənşəli olmayan qulaqcıq 100 xəstədən 28 100 xəstədən 2,5 fibrillyasiyası olan xəstələrdə insult və nəfərində nəfərində sistem embolizmin profilaktikası Kəskin koronar sindromdan sonra (ACS) 100 xəstədən 22 100 xəstədən 1,4 xəstələrdə aterotrombotik hadisələrin nəfərində nəfərində profilaktikası Koronar arteriyaların xəstəlikləri 100 xəstədən 6,7 100 xəstədən 0,15 (CAD)/periferik arteriyaların xəstəlikləri nəfərində nəfərində – illər** (PAD) olan xəstələrdə aterotrombotik hadisələrin profilaktikası * Rivaroksabanla aparılan bütün tədqiqatlarda rast gəlinən hər bir qanaxma hadisəsi toplanır, qeydə alınır və qiymətləndirilir ** COMPASS tədqiqatında anemiyaya ilə xəstələnmə hallarının az olması qeydə alınmışdır, belə ki, əlavə təsirlərin toplanmasına seçici yanaşma tətbiq olunmuşdur. Əlavə təsirlərin siyahısı Evoksirlə bağlı yaranan əlavə təsirlərin rastgəlmə tezliyi Cədvəl 2-də sistem orqan sinfinə (MedDRA) və rastgəlmə tezliyinə görə təsnif olunaraq təqdim olunmuşdur. Çox tez-tez: ≥ 1/10 Tez-tez: ≥ 1/100 -dən < 1/10-a qədər Bəzən: ≥ 1/1000 -dən < 1/100 qədər Nadir: ≥ 1/10000 -dən < 1/1000-ə qədər Çox nadir: < 1/10000 Məlum deyil (əldə olunan məlumatlara əsasən qiymətəndirilməsi mümkün deyil). Cədvəl 3: III faza tədqiqatlarda, post-marketinq dövründə* və pediatrik xəstələrdə aparılan II fazada 2 və III fazada bir tədqiqatda qeydə alınan bütün əlavə təsirlər Tezliyi məlum Tez-tez Bəzən Nadir Çox nadir olmayan Qan və limfa sisteminin xəstəlikləri Anemiya (respektiv əldə Trombositoz, olunan laborator trombosit sayının göstəricilər daxil artması daxil A olmaqla) olmaqla) , trombositopeniya İmmun sisteminin xəstəlikləri Allergik reaksiyalar, Anafilaktik şok allergik dermatit, daxil olmaqla, angioödem və allergik anafilaktik ödem reaksiya Sinir sisteminin xəstəlikləri Başgicəllənmə, baş ağrısı Serebral və kəllədaxili qanaxma, bayılma Göz xəstəlikləri Gözdə hemorragiya (konyunktivada hemorragiya daxil olmaqla) Ürək xəstəlikləri Hipotoniya, hematoma Taxikardiya, damar xəstəlikləri Tənəffüs sistemi, döş qəfəsi və divararalığı orqanlarının xəstəlikləri Burun qanaxması, qanhayxırma Mədə-bağırsaq sisteminin xəstəlikləri Diş ətinin qanaması, Ağızda quruluq mədə-bağırsaq traktından qanaxma (düz bağırsaqdan qanaxma da daxil olmaqla), mədə- bağırsaq və qarın ağrıları, dispepsiya, ürəkbulanma, qəbizlik , ishal, qusma Qaraciyər-öd yollarının xəstəlikləri Transaminazaların Qaraciyər çatışmazlığı, Sarılıq, birləşmiş artması bilirubinin artması, bilirubinin artması qanda qələvi (yanaşı olaraq A fosfatazanın artması , ALT-nin artması A GGT və ya artmaması ilə), xolestaz, hepatit (hepatosellulyar zədələnmə də daxil olmaqla) Dəri və dərialtı toxumanın xəstəlikləri Qaşınma (bəzən rast Övrə Stivens-Conson gəlinən yayılmış sindromu/toksik qaşınma halları da daxil epidermal olmaqla), səpgi, nekroliz, ekximoz, dəri və dərialtı DRESS hemorragiya , sindromu Skelet-əzələ və birləşdirici toxumanın xəstəlikləri A Ətraflarda ağrı Hemartroz Əzələdə Qanaxmadan hemorragiya sonra ikincili olaraq yaranan sıxılma sindromu Böyrək və sidik yollarının xəstəlikləri Sidik-cinsiyyət traktında Böyrək hemorragiya (hematuriya çatışmazlığı/ və menorragiya da daxil Hipoperfu- B olmaqla ), böyrək ziyanın çatışmazlığl (qanda yaranması kreatinin və sidik üçün kifayət cövhərinin artması da qədər olan daxil olmaqla) qanaxmadan sonra yaranan kəskin böyrək çatışmazlığı Ümumi pozğunluqlar və yeridilmə nahiyəsində yaranan reaksiyalar Qızdırma , periferik Ümumi halsızlıq Lokal ödem ödem, ümumi gücün və (zəiflik də daxil enerjinin azalması olmaqla) (zəiflik və asteniya daxil olmaqla) Müayinələr A Artmış LDH , artmış A lipaza , artmış A amilaza Zədələnmə, zəhərlənmə və prosedurla bağlı ağırlaşmalar Prosedurdan sonra Damarda C hemorragiya psevdoanevrizma (postoperativ hemorragiya və yaranın qanaması da daxil olmaqla), kontuziya, A yaradan sekresiya A: Bud-çanaq və ya diz oynağının endoprotezləşməsi əməliyyatı keçirən xəstələrdə venoz tromemboliyanın (VTE) profilaktikası zamanı müşahidə olunmuşdur. B: DVT, PE-nın müalicəsi və onların residivinin profilaktikasında müşahidə olunur, belə ki, 55 yaşdan yuxarı qadınlarda çox tez-tez rast gəlinir C: Kəskin koronar sindromdan (ACS) sonra (perkutan koronar müdaxilədən sonra) aterotrombotik hadisələrin profilaktikası zamanı bəzən rast gəlinən əlavə təsirdir Əlavə təsirlərin toplanmasına əvvəlcədən müəyyən olunmuş spesifik yanaşma tətbiq olunmuşdur. Əlavə təsirlərin rastgəlmə tezliyi artmadığı və yeni əlavə təsirlər müəyyən olunmadığı üçün, COMPASS tədqiqatından alınan məlumatlar əlavə təsirlərin tezliyini göstərən bu cədvələ əlavə olunmamışdır. Seçilmiş əlavə təsirlərin təsviri Təsir mexanizmini nəzərə alaraq, Evoksirin istifadəsi istənilən toxuma və ya orqanda gizli və aşkar qanaxmaya səbəb ola bilər ki, bu da posthemorragik anemiya ilə nəticələnə bilər. Simptomlar və ağırlıq dərəcəsi (letal sonluq da daxil olmaqla) qanaxmanınm/və ya anemiyanın lokalizasiyasından və yayılmasında və ya dərəcəsindən asılıdır. Klinik tədqiqatlarda, VKA ilə müalicəyə nisbətən Rivaroksabanla uzun müddətli müalicə zamanı selikli qişanın qanaxmalarına (burun, diş əti, mədə- bağırsaq, uşaqlıq yolunun qeyri-normal qanaxması və ya menstrual qanaxmanın artması da daxil olmaqla sidik-cinsiyyət yollarının qanaxmaları) və anemiyaya daha tez-tez rast gəlinmişdir. Beləliklə, adekvat klinik müşahidəyə əlavə olaraq, hemoqlobin/hemotakritin laborator müayinəsi gizli qanaxmanın aşkar olunması üçün və məqsədəuyğun hesab edilərsə, qanaxmanın klinik əhəmiyyətini qiymətləndirmək üçün gərəkli ola bilər. Qanaxma riski bəzi xəstə qruplarında, məsələn, nəzarət olunmayan ağır dərəcəli arterial hipertoniyası və/və ya hemostaza təsir edə bilən yanaşı xəstəlikləri olan şəxslərdə arta bilər. Menstrual qanaxmanın intensivliyi arta bilər və ya davametmə müddəti uzana bilər. Hemorragik ağırlaşmalar özünü zəiflik, avazıma, başgicəllənmə, baş ağrısı və ya səbəbsiz tərləmə, dispnoe və izah oluna bilməyən şokla biruzə verə bilər. Bəzi hallarda, anemiyanın nəticəsində işemiya əlamətləri, məsələn, sinədə ağrı və ya stenokardiya müşahidə oluna bilər. Evoksirin qəbulu ilə bağlı ağır dərəcəli qanaxmadan sonra ikincili olaraq yaranan sıxılma sindromu və hipoperfuziya nəticəsində böyrək çatışmazlığı kimi ağırlaşmalar qeydə alınmışdır. Buna görə də, antikoaqulyant preparatlarla müalicə alan bütün xəstələrin vəziyyətini qiymətləndirən zaman hemorragiya ehtimalı nəzərə alınmalıdır. Pediatrik xəstələr Uşaqlarda və yeniyetmələrdə preparatın təhlükəsizliyi və effektivliyi 18 yaşa qədər pediatrik xəstələr üzərində aparılan II faza 2 tədqiqatdan və III fazada (aktiv nəzarətli açıq tədqiqat) bir tədqiqatdan alınan məlumatlara əsaslanır. Təhlükəsizliklə bağlı nəticələr müxtəlif pediatrik yaş qruplarında rivaroksaban və müqayisə edilən preparatla eyni idi. Rivaroksabanla müalicə alan 412 uşaq və yeniyetmə üçün təhlükəsizlik profili böyüklərdə müşahidə olunan profil ilə oxşar idi və bütün yaş qruplarında da eyni idi. Buna baxmayaraq, xəstələrin sayı az olduğu üçün qiymətləndirmənin nəticələri məhduddur. Böyüklərlə müqayisədə, pediatrik xəstələrdə baş ağrısı (çox tez-tez 16,7%), qızdırma (çox tez-tez 11,7%), burun qanaxması (çox tez-tez 11,2%), qusma (çox tez-tez 10,7%), taxikardiya (tez-tez 1,5%), bilirubinin (1,5%) və birləşmiş bilirubinin (bəzən 0,7%) artması daha tez-tez müşahidə olunurdu. Böyüklərdə alınan məlumatlara müvafiq olaraq, yeniyetmə qızların 6,6%-də (tez-tez) menorragiya müşahidə olunmuşdur. Böyüklərdə post-marketinq dövründə müşahidə olunduğu kimi, pediatrik tədqiqatlarda da trombositopeniyaya tez-tez (4,6%) rast gəlinirdi. Pediatrik xəstələrdə rast gəlinən əlavə təsirlər yüngül və orta ağırlıqlı təsirlər idi.

Doza həddinin aşılması

1960 mq a qədər doza ilə doza həddinin aşılması halları nadir hallarda qeydə alınmışdır. Doza həddinin aşılması hallarında, xəstə qanaxma və ya digər əlavə təsirlərə görə diqqətlə müşahidə olunmalıdır. Uşaqlarda doza həddinin aşılması ilə bağlı məlumatlar məhdud saydadır. Böyüklərdə Rivaroksabanın absorbsiyası məhdud olduğu üçün 50 mq və daha yuxarı supraterapevtik dozalarda daha sonra plazmada orta ekspozisiyada artım olmadan maksimal effektin olması ehtimal olunur. Buna baxmayaraq, uşaqlarda terapevtik dozadan yuxarı dozalarla bağlı hər hansı bir məlumat yoxdur. Rivaroksabanın farmakodinamik təsirinin antaqonisti olan spesifik preparat (andeksanet alfa) mövcuddur (daha ətraflı məlumat üçün andeksanet alfa preparatının qısa xarakteristikasına baxın). Rivaroksabanın doza həddinin aşılması hallarında absorbsiyanı azaltmaq məqsədilə aktivləşdirilmiş kömürün istifadəsi nəzərdən keçirilə bilər. Qanaxmanın müalicəsi Rivaroksabanla müalicə alan xəstələrdə qanaxma yaranarsa, rivaroksabanın təyini təxirə salınmalı və ya müalicə dayandırılmalıdır. Rivaroksabanın böyüklərdə yarımparçalanma dövrü 5-13 saatdır. Uşaqlarda populyasida farmakokinetikanın (popPK) modelləşməsinə yanaşmaların istifadəsi ilə hesablanmış yarımparçalanma dövrü daha qısadır. Müalicə hemorragiyanın ağırlıq dərəcəsinə və lokalizasiyasına əsasən fərdi olaraq təyin olunur. Mexaniki kompressiya (məsələn, ağır dərəcəli burun qanaxması), qanaxmaya nəzarət prosedurları ilə cərrahi hemostaz, maye köçürülməsi və hemodinamik dəstək, qan preparatları (anemiya və ya koaqulopatiyadan asılı olaraq, eritrositar kütlə, təzə dondurulmuş plazma) və ya trombositlərin köçürülməsi kimi simptomatik müalicəə tədbirləri tətbiq olunmalıdır. Əgər qanaxmaya yuxarıda göstərilən tədbirlərlə nəzarət olunmursa, rivaroksabanın farmakodinamik effektinin antaqonisti sayılan Xa faktorunun inhibitoruna əks təsir göstərən preparat (andeksanet alfa), yaxud protrombin kompleksi konsentratı (PCC), aktivləşmiş prothrombin kompleks konsentratı (APCC) və ya VII rekombinat faktoru (r-FVIIa) kimi spesifik prokoaqulyant preparatlar istifadə olunmalıdır. Lakin, rivaroksaban alan xəstələrdə bu dərman vasitələrinin istifadəsi ilə bağlı klinik təcrübə çox məhduddur. Tövsiyələr həmçinin məhdud sayda klinikaya qədər məlumatlara əsaslanır. Qanaxmanın yaxşılaşmasından asılı olaraq, rekombinat VIIa faktoru yenidən təyin olunmalı və titrlənməlidir. Böyük qanaxmalar zamanı yerli şəraitdən asılı olaraq, koaqulyasiya üzrə mütəxəssislə konsultasiyanın aparılması nəzərə alınmalıdır. Protamin sulfat və vitamin K rivaroksabanın antikoaqulyant effektinə təsir etmir. Rivaroksaban qəbul edən xəstələrdə traneksamin turşusunun istifadəsi ilə bağlı təcrübə məhdud saydadır, aminokapron turşusu və aprotininlə bağlı isə təcrübə yoxdur. Rivaroksaban alan xəstələrdə sistem təsirli hemostatik vasitələrin faydasının elmi əsasları və tətbiqi ilə bağlı təcrübə yoxdur. Plazma zülalları ilə yüksək dərəcədə bağlandığı üçün rivaroksabanın dializ ilə xaric olunması ehtimal olunmur.

Buraxılış forması

14 tablet qeyri-şəffaf, boz PVC/PVDC-ALüminium blisterdə. 2 blister içlik vərəqə ilə birlikdə karton qutuya qablaşdırılır.

Saxlanma şəraiti

30°C-dən aşağı temperaturda, orijinal qablaşdırmada və uşaqların əli çatmayan yerdə saxlamaq lazımdır. Yararlıq müddəti 3 il. Yararlılıq müddəti bitdikdən sonra istifadə etmık olmaz.

Aptekdən buraxılma şərti

Resept əsasında buraxılır.

İstehsalçı

Galenika a.d. Beograd, Republic of Serbia. Batajnicki drum b.b.,11080, Beograd-Zemun, Republic of Serbia.

Qeydiyyat vəsiqəsinin sahibi

Gen İlaç ve Saglik Urunleri San. Ve Tic. A.Ş., Turkey. Mustafa Kemal Mah., 2119 Sokak No:3 Balgat Çankaya, Ankara/Turkey. Pasiyent üçün xəbərdarlıq kartı Evoxyr 15 mq Evoxyr 20 mq Təyin olunmuş dozanı işarələyin. Bu xəbərdarlıq kartını hər zaman ozünüzdə saxlayın. Müalicəyə və ya hər hansı prosedura başlamazdan əvvəl, bu kartı hər hansı bir həkimə və ya stomatoloqa göstərin. Evoksir haqqında nəyi bilməliyəm? ♦ Evoksir qanı durulaşdıraraq, Sizdə həyat üçün təhlükəli olan qan laxtalarının əmələ gəlməsinin qarşısını alır. ♦ Evoksir həkiminizin təyin etdiyi qaydada istifadə olunmalıdır. Qan laxtalarının əmələ gəlməsinin qarşısının alınmasına əmin olmaq üçün, dozanın qəbulunu heç bir zaman unutmayın. ♦ Həkiminizlə məsləhətləşmədən, Evoksirin qəbulunu dayandırmayın, belə ki, qan laxtlarının əmələ gəlmə riski arta bilər. ♦ Evoksirin istifadəsinə başlamazdan əvvəl, hal-hazırda qəbul etdiyiniz, yaxın zamanlarda qəbul etdiyiniz və ya qəbul etməyə başlamağı planlaşdırdığınız hər hansı dərman vasitəsi haqqında həkiminizə məlumat verin. ♦ Hər hansı cərrahi əməliyyatdan və ya invaziv prosedurdan əvvəl, həkiminizə Evoksir qəbul etdiyiniz barədə məlumat verin. Hansı hallarda həkimim ilə məsləhətləşməliyəm? Evoksir kimi qan durulducu preparatın istifadəsi zamanı, onun mümkün əlavə təsirləri barədə məlumatlı olmaq vacibdir. Ən çox rast gəlinən əlavə təsir qanaxmadır. Əgər Sizdə qanaxma riski varsa, həkiminizlə məsləhətləşmədən preparatı qəbul etməyə başlamayın. Qanaxmanın aşağıda göstərilən əlamətlərindən hər hansı biri Sizdə varsa, dərhal həkiminizə müraciət edin: ♦ Ağrı ♦ Ödem və ya diskomfort ♦ Baş ağrısı, başgicəllənmə və ya zəiflik ♦ Qeyri-adi göyərmələr, burun qanaxması, diş ətinin qanaması, qanaxması uzun sürən kəsiklər ♦ Normaldan daha çox menstruasiya qanaxması və ya vaginal qanaxma ♦ Sidikdə qanın olduğunu göstərən sidiyin rənginin çəhrayı və qəhvəyi olması, nəcisin qırmızı və qara rəngdə olması ♦ Qanlı öskürək, yaxud qan qusma və ya qəhvəyəbənzər qusuntu kütləsi Evoksiri necə qəbul etməliyəm? Optimal müdafiəni təmin etmək məqsədilə: ♦ Evoksir 15 mq qida ilə birlikdə qəbul olunmalıdır. ♦ Evoksir 20 mq qida ilə birlikdə qəbul olunmalıdır. Mən Evoksir ilə antikoaqulyasion müalicə alıram (rivaroksaban) Ad Ünvan Doğum tarixi Çəki Digər dəman vasitələri/xəstəliklər