Clopacin 75 mq N28 tablet

Dərman vasitəsinin istifadəsi üzrə təlimat (xəstələr üçün)

KLOPASİN örtüklü tabletlər Beynəlxalq patentləşdirilməmiş adı: Clopidogrel

Tərkibi

Təsiredici maddə: 1 tabletin tərkibində 75 mq klopidoqrel (111,85 mq klopidoqrel bezilat şəklində) vardır. Köməkçi maddələr:makroqol 6000, makrmikrokristallik selluloza, krospovidon, hidrogenləşdirilmiş gənəgərçək yağı, titan dioksid (E171), etil selluloza.

Təsviri

Ağdan ağımtıla doğru, mərmər, dairəvi, hər iki tərəfi qabarıq, tərkibində 75 mq klopidoqrel (bezilat şəklində) olan örtüklü tabletlərdir.

Farmakoterapevtik qrupu

Antiaqreqant vasitələr. Trombositlərin aqreqasiyasının inhibitorları. ATC kodu: B01AC04.

Farmakoloji xüsusiyyətləri

Təsir mexanizmi Klopidoqrel trombositlərin aqreqasiyasını inhibə edən, aktiv metobolitə çevrilmək üçün CYP450 enzimi ilə metobolizə olunmalı prodərmandır. Onun təsiri adenozindifosfatın (ADF) trombositlərin P2Y reseptoru ilə birləşməsinin və qlikoprotein IIb/IIIa kompleksinin ADF ilə12 əlaqəli sonrakı fəallaşmasının seçici və geriyədönməz inhibisiyası ilə baş verir. Preparat trombositlərin digər aqonistlər tərəfindən törədilmiş aqreqasiyasını, sərbəst şəklə keçmiş ADF tərəfindən bu aqonistlərin aktivləşməsini neytrallaşdırmaqla inhibə edir. Klopidoqrel trombositlərin ADF reseptorunu geriyədönməz modifikasiya etməklə təsir göstərir. Nəticədə klopidoqrelin təsirinə məruz qalmış trombositlər bütün həyat tsikli boyu (təxminən, 7- 10 gün) bundan təsirlənir. Normal trombosit funksiyasının bərpası trombosit dövriyyəsinə uyğun sürətlə baş verir. Farmakodinamikası Trombositlərin aqreqasiyasının əhəmiyyətli və dozadan asılı inhibisiyası klopidoqrelin tək peroral dozasının istifadəsindən 2 saat sonra müşahidə edilir. Hər gün təkrarlanan 75 mq-lıq dozanın istifadəsi zamanı ilk gündən trombositlərin ADF ilə əlaqəli aqreqasiyasının əhəmiyyətli inhibisiyası meydana gəldi. Bu proses proqressiv şəkildə artaraq 3-7 gündə sabit vəziyyətə çatdı. Sabit vəziyyətdə hər gün 75 mq dozanın təkrar qəbulu ilə ortalama inhibə göstəricisi 40%-60% aralığında oldu. 300 mq yükləmə dozasından istifadə edərək bu inhibə (55%) ilk saat ərzində əldə edildi və gündəlik 75 mq klopidoqrel ilə saxlanıldı. Trombositlərin funksiyası və qanaxma müddəti müalicənin dayandırılmasından orta hesabla 7 gün sonra başlanğıc səviyyəsinə qayıdır. CYP enzimi (bəziləri genetik polimorfizmə məruz qala və ya digər dərman vasitələri ilə inhibə450 edilə bilər) ilə formalaşmış bu aktiv metabolit pasiyentlərin hamısında trombosit aqreqasiyasını yetəri qədər inhibə etməyəcək6. (bax. “Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri”, “Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri”, “Farmakogenetika”) Klinik effektivlik CAPRIE tədqiqatına aterotrombotik hadisələri (son 35 gündə miokard infarktı, tədqiqat başlamazdan 6 ay-1 həftə əvvəl işemik insult və ya simptomatik periferik arterial okkluziv xəstəlik) olan 19185 xəstə daxil edilmişdir. Xəstələr təsadüfi olaraq ya klopidoqrel qrupuna (75 mq/gün), ya da asetilsalisil turşusu qrupuna (325 mq/gün) seçildi və 1-3 il (ortalama 1,6 il) izləndi. Klopidoqrel, ASA ilə müqayisədə yeni işemik hadisələrin (miokard infarktının göstəricilərində birləşdirilmiş “son nöqtələr”, insult və vaskulyar ölüm) görülmə sürətini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdı. İTT analizində klopidoqrel qrupunda 939 və ASA qrupunda 1020 hadisə müşahidə edildi (nisbi riskin azalması [RRR] 8,7% [95% Eİ: 0,2-16,4]; p=0,045). Bütün səbəblərdən olan ölümlərin təhlili (ikincili son nöqtə) klopidoqrel (5,8%) və ASA (6,0%) arasında əhəmiyyətli bir fərq göstərmədi. Kvalikasiya olunmuş hadisələrlə (miokard infarktı, işemik insult və periferik arterial okkluziv xəstəlik [PAOX]) alt qrup analizində fayda PAOX qrupunda (xüsusilə əvvəllər miokard infarktı keçirmiş xəstələr) (RRR =23,7%; Eİ: 8,9-36,2) daha böyük (statistik əhəmiyyətlidir, p=0,003) və insult qrupunda (RRR = 7,3%; Eİ: -5,7 ilə 18,7 arasında) daha kiçik (ASA-dan əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənmir) oldu. Yalnız son miokard infarktı əsasında aparılmış sınaqlara daxil olan xəstələrdə klopidoqrel say baxımından aşağı, lakin statistik olaraq ASA-dan fərqli deyildi (RRR = -4,0%; Eİ: -22,5 ilə 11,7 arasında). Bundan əlavə, yaşla əlaqəli alt qrupların təhlili 75 yaşdan yuxarı xəstələrdə klopidoqrelin faydasının ≤75 yaş xəstələrdə müşahidə ediləndən az olduğunu irəli sürdü. CAPRIE sınaqları fərdi alt qrupların statistik effektivliyini qiymətləndirmək üçün yenilənmədiyinə görə, bütün seçilmiş hadisələrdəki nisbi riskin azalma fərqlərinin real və ya şans nəticəsi olub olmadığı aydın deyil. CURE tədqiqatı, ST seqmenti yüksəlməmiş (qeyri-sabit stenokardiya və ya Q dalğalarının olmadığı miokard infarktı) kəskin koronar sindromlu və 24 saat ərzində ən son sinə ağrısı epizodunun başlanğıcı və ya işemiyaya uyğun simptomları olan 12562 xəstəni əhatə etmişdir. Xəstələr hər ikisi ASA (gündə bir dəfə 75-325 mq) və digər standart müalicə ilə birlikdə verilən klopidoqrel (300 mq yükləmə dozası, ardından 75 mq/gün) və ya plaseboya randomizə edildi. 823 xəstə (6,6%) QP IIb/IIIa reseptor antaqonistləri ilə eyni vaxtda müalicə edildi. Heparin xəstələrin 90%-dən çoxunda istifadə edildi və yalnız klopidoqrel+ASA və tək ASA arasında nisbi qanaxma riski, yanaşı istifadə edilən heparin müalicəsindən əhəmiyyətli dərəcədə təsirlənmədi. Xəstələr bir ilə qədər müalicə aldılar. Orta müalicə müddəti 9 ay oldu. İlk ilkin son nöqtəyə (ürək-damar ölümü, miokard infarktı və ya insult) çatan xəstələrin sayı, klopidoqrel və ASA-nın eyni vaxtda tətbiqi ilə əhəmiyyətli dərəcədə azaldı. Klopidoqrel/ASA qrupunda bu göstərici 582 xəstə (9,3%) və plasebo/ASA qrupunda 719 (11,4%) idi, yəni klopidoqrel/ASA qrupu üçün 20% nisbi risk azalmasının (RRR) (p <0,001) olduğu deməkdir. 3 aylıq bir müalicə müddətindən sonra klopidoqrel+ASA ilə müalicə olunan qrupda qanaxma riski davam etsə də, müşahidə olunan faydalarda bir artım olmadı. İkinci ilkin son nöqtəyə (ürək- damar ölümü, miokard infarktı, insult və ya refrakter işemiya) çatan xəstələrin sayı yalnız klopidoqrel+ASA qrupunda 1035 (16,5%) və təkcə ASA qrupunda 1187 (18,8%) oldu, bu da klopidoqrellə müalicə olunan qrupda 14% nisbi riskin azalması deməkdir (p <0,001). Koronar revaskulyarizasiyalı 2253 xəstədə (stend implantasiyası ilə və ya stend implantasiyası olmadan cərrahi və ya perkutan) tək ASA (p = 0,002) ilə müqayisədə klopidoqrel+ASA ilə oxşar əhəmiyyətli fayda müşahidə edildi. Bu fayda miokard infarktı insidensində statistik olaraq daha əhəmiyyətli azalma ilə əlaqələndirildi (klopidoqrel+ASA qrupunda 287 [4,6%] və tək ASA qrupunda 363 [5,8%]). Qeyri-sabit stenokardiya səbəbiylə rehospitalizasiyanın sürətində təsir müşahidə edilmədi. İnsult, ürək-damar ölümü və bütün səbəblərdən baş verən ölüm ilə əlaqəli fərqlər əhəmiyyətli olmadı. Müşahidə edilmiş riskin azalması bütün xəstə populyasiyasında davamlı oldu. Siqaret çəkməyən qrupda müşahidə olunan effektivlik indiki və ya keçmişdə siqaret çəkən qrupa nisbətən daha az idi. Digər həlledici risk faktorları ilə dəyişikliyin çoxsaylı analizində insidens nisbəti (95% Eİ) hal-hazırda siqaret çəkənlərdə 0,62 (0,48, 0,81), keçmişdə siqaret çəkənlərdə 0,76 (0,64, 0,90), heç siqaret çəkməyənlərdə 0,94 (0,79, 1,11) idi. Klopidoqrelin effektivliyi ASA dozasından asılı deyildi (gündəlik 75-325 mq). ST yüksəlməsi ilə miokard infarktının kəskin mərhələsində olan xəstələrdə klopidoqrelin tolerə edilməsi və effektivliyi randomizə edilmiş, plasebo nəzarətli, ikiqat kor bir tədqiqatda araşdırıldı. CLARITY sınağına 12 saat ərzində ST seqmenti yüksəlmiş infarkt olan və trombolitik müalicə planlaşdırılan 3491 xəstə daxil edildi. Trombolitik müalicədən (streptokinaza, alteplaza, reteplaza, tenekteplaza) 45 dəqiqə sonra xəstələr həm ASA (yükləmə dozası 150-325 mq, ardından 75−162 mq/gün), QP IIb/IIIa inhibitoru, həm də lazım olduqda heparinlə birlikdə klopidoqrel (300 mq yükləmə dozası, ardından 75 mq/gün, n=1,752) və ya plasebo (n=1,739) qəbul etdilər. Xəstələr 30 gün izlənildi. İlkin birləşdirilmiş son nöqtələr, infarktla əlaqəli arteriyanın boşalmadan əvvəl angiogramda yenidən tıxanması və ya koronar angioqrafiyadan əvvəl ölüm və ya yenidən infarktın meydana gəlməsi hallarıdır. Klopidoqrel+ASA qrupu xəstələrinin 15%-də və ASA xəstələrinin 21,7%-də ilkin son nöqtələr əldə edildi. Bu, əsasən infarktla əlaqəli arteriyaların okkluziyası əsasında klopidoqrelin (95% Eİ, 0,24−0,47; p<0,001) lehinə 36% risk nisbətinin azalmasına və yüzdə 6,7 ballıq risk azalmasına ekvivalentdir. Bu fayda yaş (29,2% xəstə ≥ 65 yaş) və cins (xəstələrin 19,7%-i qadınlar), infarkt yeri və fibrinolitik və ya heparin tipi daxil olmaqla, əvvəlcədən təyin olunmuş bütün alt qruplarda ardıcıl oldu. Üç qrupun müqayisə olunduğu KLASSİKA tədqiqatında (n=1,020) koronar stend implantasiyasından sonra klopidoqrelin tolerantlığı aspirinlə kombinasiyada araşdırıldı: ilk gün klopidoqrel 75 mq, klopidoqrel 300 mq və sonra 75 mq və tiklopidin gündə iki dəfə 250 mq. Üç qrup da 28 gün ərzində 325 mq ASA qəbul etdi. Lokal vaskulyar ağırlaşmanın və ya böyük qanaxmanın, neytropeniya, trombositopeniya və ya ekstrakardial proseslə bağlı əlavə təsirlər səbəbindən müalicənin vaxtından əvvəl dayandırılmasının ilkin son nöqtələri olan hadisələr, klopidoqrel (ilkin dozada və ya onsuz) + ASA 4,56% (n = 31) ) və tiklopidin + ASA qrupunda 9,12% (n = 31) meydana gəldi. Fərq statistik baxımdan əhəmiyyətli idi (p=0,005). İki qrup arasında böyük kardioloji hadisələrinin meydana gəlməsi (miokard infarktı, kardiovaskulyar səbəblərdən ölüm və koronar təkrar müdaxilə daxil olan ikincili son nöqtə) ilə əlaqədar statistik əhəmiyyətli bir fərq yox olmadı. Atrial fibrillyasiyalı ACTIVE proqramından ayrı tədqiqatlar olan ACTIVE-W və ACTIVE-A tədqiqatları, atrial fibrillyasiyalı (AF) insult üçün ən azı bir risk faktoru olan (CHADS ≥1) xəstələri araşdırdı.2 Daxil olma meyarlarına uyğun olaraq, ACTIVE-W tədqiqatında yalnız K vitamini antaqonisti (KVA; məsələn, varfarin) ilə müalicənin mümkün olduğu xəstələr iştirak etdi. ACTIVE-A tədqiqatına yazılan xəstələr, ya onlarda əks göstəriş olduğu üçün, ya da xəstə onu qəbul etmək istəmədiyi üçün KVA ilə müalicə oluna bilmədilər. ACTIVE-W tədqiqatı KVA ilə müalicənin klopidoqrel+ASA ilə müalicədən daha təsirli olduğunu göstərdi. ACTIVE-A tədqiqatında (n= 7,554) gündəlik 75 mq+ASA (n = 3,772) təsiri plasebo+ASA (n = 3,782) təsiri ilə müqayisə edildi. Tövsiyə olunan ASA dozası gündəlik 75-100 mq idi. Xəstələr beş ilə qədər müalicə aldı. AKTİF proqramında randomizə olunmuş xəstələrdə AF və insult üçün ən azı bir risk faktoru sənədləşdirildi. Orta CHADS hesabı 2,0 (aralıq: 0-6) oldu.2 ACTIVE-A tədqiqatında iştirak edənlərin yüzdə yetmiş üçündə həkimlərinin qiymətləndirməsinə uyğun olaraq, hər hansı bir KVA istifadəsinə icazə verilmədi. (müntəzəm olaraq INR [beynəlxalq normallaşdırılmış nisbət] testi edə bilməmək və ya düşmə və ya kəllə travması və ya spesifik qanaxma riskinin artması səbəbindən). Xəstələrin 26%-də tibbi qərar onların KVA qəbul etmək istəməməsinə əsaslanırdı. Xəstə populyasiyanın 41,8%-i qadın idi. Orta yaş həddi 71 yaş idi. İştirakçıların 41,6% -i 75 yaş və ya yuxarı idi. Ümumilikdə, xəstələrin 23%-i antiaritmiklərlə, 52,1%-i β-blokatorlarla, 54,6%-i AÇF inhibitorları ilə və 25,4%-i statinlərlə müalicə edildi. Birincili son nöqtəni (insult, miokard infarktı, MSS ilə əlaqəli olmayan sistem emboliyaya görə və ya vaskulyar səbəblərdən ölüm) əldə edən xəstələrin sayı klopidoqrel+ASA ilə müalicə olunan qrupda 832 (22,1%) və plasebo+ASA qrupunda 924 (24,4%) oldu (RRR = 11,1%; 95% Eİ: 2,4%-19,1%; p = 0,013). Bu azalma əsasən insult insidensində əhəmiyyətli azalmaya aiddir (296 xəstə [7,8%] ilə 408 [10,8%]; RRR = 28,4%; 95% Eİ: 16,8% -38,3%; p = 0,00001). Klopidoqrel və ASA kombinasiyasının faydaları sürətlə ortaya çıxdı və beş il ərzində bütün tədqiqat müddətində davam etdi. Klopidoqrel+ASA ilə işemik insult insidensi plasebo+ASA ilə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə az idi (9,1% ilə müqayisədə 6,2%; RRR = 32,4%; 95% Eİ: 20,2% – 42,7%). Klopidoqrel və ASA ilə müalicə olunan qrupda miokard infarktı insidensində azalma tendensiyası da açıq aşkar görünürdü (RRR = 21,9%; 95% Eİ: -3% -40,7%; p =0,08). MSS ilə əlaqəli olmayan sistem emboliya və vaskulyar səbəblərə görə ölüm halları hər iki qrupda da müqayisə edilə bilər. ACTIVE-A tədqiqatında klopidoqrel+ASA ilə müalicə olunan qrupda böyük qanaxma həddi plasebo+ASA qəbul edən qrupdan daha yüksək oldu (4,3% ilə müqayisədə 6,7%). Əsas qanaxma, hər iki qrupda da əksər hallarda ekstrakranial mənşəli idi (klopidoqrel+ASA ilə qrupunda 5,3%; plasebo+ASA qrupunda 3,5%). Qanaxmaların əksəriyyəti mədə-bağırsaq qanaxması idi (1,8% ilə müqayisədə 3,5%). Klopidoqrel+ASA ilə müalicə olunan qrupda plasebo qrupundan daha yüksək dərəcəli intrakranial qanaxma qeydə alındı (0,8% ilə müqayisədə 1,4%). Ölümcül qanaxma göstəricisi 0,7% ilə müqayisədə 1,1%, plasebo+ASA ilə 0,6% müqayisədə hemorragik insult göstəricisi klopidoqrel + ASA ilə 0,8% idi. Farmakokinetikası Absorbsiyası Gündə 75 mq dozada birdəfəlik peroral qəbuldan sonra klopidoqrel sürətlə sorulur və dəyişikliyə uğramamış klopidoqrelin orta pik plazma konsentrasiyası (2490 ± 7630 pq/ml) dozanın qəbulundan təqribən 45 dəqiqə sonra əldə edildi. Klopidoqrelin metabolitlərinin sidiklə xaric olma göstəricilərinə əsasən, absorbsiyası minimum 50%-dir. Paylanması Klopidoqrel və onun dövr edən əsas inaktiv metaboliti in vitro şəraitdə insanın qan plazmasının zülalları ilə geriyədönməz şəkildə birləşir (müvafiq olaraq, 98% və 94%). In vitro şəraitdə birləşmə konsentrasiyanın geniş diapazonunda doymazdır. Kiçik bir fraksiya geriyədönməz şəkildə bağlıdır. Metabolizmi Klopidoqrel qaraciyərdə metabolizə olunan prodərmandır. In vitro və in vivo şəraitlərdə klopidoqrel iki əsas yolla metabolizə olunur: Birinci yol esterazalar vasitəsilə klopidoqrel hidrolizə uğrayır və karbon turşusunun qeyri-aktiv törəməsinin alınmasına (dövr edən metabolitlərin 85%-i) gətirib çıxarır. İkinci yol isə müxtəlif P sitoxrom enzimləri vasitəsilə450 həyata keçirilir. Klopidoqrel əvvəlcə aralıq metabolit olan 2-okso-klopidoqrelə qədər metabolizə olunur. 2-okso-klopidoqrelin sonrakı metabolizmi aktiv metabolitin – klopidoqrelin tiol törəməsinin formalaşmasına gətirib çıxarır. Aktiv metabolitin formalaşmasına digər CYP1A2, CYP2B6 və CYP3A4 digər sitoxromlar kömək etsə də, əsasən, CYP2C19 sitoxrom ilə formalaşır. In vitro ayrılmış aktiv tiol metaboliti sürətlə və geriyədönməz şəkildə trombositlərin reseptorları ilə birləşərək trombositlərin aqreqasiyasını inhibə edir. Aktiv metabolitin C göstəricisi, klopidoqrel 300 mq başlanğıc doza birdəfəlik tətbiqindənmax sonra, 75 mq dəstəkləyici dozanın 4 gün qəbulundan sonra iki dəfə çoxdur. C qəbuldanmax təxminən 30-60 dəqiqə sonra əldə edilir. Eliminasiyası Nişanlanmış C klopidoqrelin peroral qəbulundan sonra kişilərdə 120 saat içində dozanın təqribən 50%-i sidiklə, 46%-i isə nəcislə xaric olundu. 75 mq birdəfəlik peroral dozanın qəbulundan sonra klopidoqrelin yarımxaricolma dövrü təqribən 6 saat təşkil edir. Dövr edən əsas metabolitin (inaktiv) yarımxaricolma dövrü birdəfəlik və təkrar qəbuldan sonra 8 saat təşkil etmişdir. Farmakogenetikası CYP2C19 həm aktiv metabolit, həm də 2-okso-klopidogrel ara maddəsinin istehsalında iştirak edir. Aktiv metabolitin və trombositlərin aqreqasiyasını inhibə edən effektin (ex vivo trombositlərin birləşmə analizləri ilə ölçülən) farmakokinetikası CYP2C19 genotipindən asılı olaraq fərqlənir. CYP2C19*1 alleli tam funksional metabolizmə, CYP2C19*2 və CYP2C19*3 alelləri qeyri-funksional metabolizmə uyğundur. Zəif metabolizatorların Qafqaz (85%) və Asiya (99%) populyasiyasında funksiyası azalmış allellərin əksəriyyətini CYP2C19*2 və CYP2C19*3 allelləri təşkil edir. Mövcud olmayan və ya azalmış metabolizm ilə əlaqəli digər allellər daha az yayğındır və bunlara xüsusilə CYP2C19*4, *5, *6, *7 və *8 daxildir. Zəif CYP2C19 metabolizatorlar genotipinin yayımlanan tezlikləri qafqazlılar üçün təxminən 2%, qaradərililər üçün 4% və çinlilər üçün 14%-dir. Xəstələrin CYP2C19 genotipini təyin etmək üçün farmakogenetik testlər mövcuddur. Dörd CYP2C19 metabolizator qrupunun hər birindən 10 (ultra sürətli, geniş, orta və zəif) nəfər olmaqla, 40 sağlam könüllü ilə bir çarpaz tədqiqat, gündəlik 300 mq klopidoqrel ardından 75 mq/gün, və 600 mq, ardından hər biri 5 gün ərzində 150 mq/gün (sabit vəziyyət) istifadəsi zamanı trombositlərin aqreqasiyasının farmakokinetikasını və inhibisiyası araşdırdı. Ultra sürətli, geniş və aralıq metabolizatorlar arasında aktiv metabolitin təsiri və trombositlərin aqreqasiyasının ortalama inhibisiyası arasında əhəmiyyətli bir fərq tapılmadı. Zəif metabolizatorlarda, aktiv metabolitin təsiri geniş metabolizatorlarla müqayisədə 63-71% azaldı. 300 mq/75 mq dozada, zəif metabolizatorlarda trombositlərin aqreqasiyasının inhibisiyası azaldı, geniş metabolizatorlarda ortalama IPA 39% (24 saat) və 58% (5 gün) və ara metabolizatorlarda 37% (24 saat) və 60% (5 gün) ilə müqayisədə ortalama inhibə (IPA; 5 μM ADF) 24% (24 saat) və 37% (5 gün) oldu. Zəif metabolizatorlar 600 mq/150 mq doza qəbul etdikdə, klopidoqrelin aktiv metabolitinə məruz qalma 300 mq/75 mq dozaya nisbətən daha çox oldu. Əlavə olaraq, IPA 32% (24 saat) və 61% (5 gün) idi və bu səbəbdən 300 mq/75 mq doza qəbul edilmiş zəif metabolizatorlara və 300 mq/75 mq qəbul etmiş digər CYP2C19 metabolizator qrupları ilə müqayisədə daha yüksək idi. Bu xəstə populyasiyası üçün klinik nəticə tədqiqatlarında uyğun doza hələ müəyyən edilməyib. Yuxarıda göstərilən nəticələrə uyğun olaraq, klopidoqrel ilə müalicə olunan 335 xəstəni əhatə edən 6 tədqiqatın meta-analizi, aktiv metabolitin təsirinin ara metabolizatorlarda 28%, zəif metabolizatorlarda isə 72% azaldığını göstərdi, trombositlərin aqreqasiyasının inhibisiyası (5 μM ADF) IPA 5,9% və 21,4% fərq ilə geniş metabolizatorlarla müqayisədə (trombositlərin aqreqasiyasının inhibisiyası) azaldı. CYP2C19 genotipinin klopidoqrel ilə müalicə olunan xəstələrdə kliniki fayda üzərində təsiri, perspektivli randomizə olunmuş nəzarətli tədqiqatlarda araşdırılmayıb. Bununla birlikdə, klopidoqrel, ilə müalicə olunan pasiyentlərdə bir sıra retrospektiv analizlər CURE (n=2,721), CHARISMA (n=2,428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1,477) və ACTIVE-A (n=601) və genotipləşmə nəticələri mövcuddur və həmçinin bir sıra nəşr olunmuş kohort tədqiqatları da var. TRITON-TIMI 38 və 3 kohort tədqiqatlarında (Collet, Sibbing, Giusti) ya orta, ya da zəif metabolizator statusu olan kombinə olunmuş xəstə qrupunda geniş metabolizatorlarla müqayisədə ürək-damar hadisələri (ölüm, miokard infarktı və insult) və ya stend trombozu nisbətən daha yüksək idi. CHARISMA tədqiqatı və bir kohort tədqiqatında (Simon) geniş metabolizatolarla müqayisədə zəif metabolizatorlarda hadisələrin daha yüksək olduğu müşahidə edildi. Metabolizator statusuna əsasında hadisələrin artan nisbəti CURE, CLARITY, ACTIVE-A tədqiqatlarında və bir kohort tədqiqatında (Trenk) müəyyən edilmədi. Tədqiqatların heç biri zəif metabolizatorlarla klinik nəticələrdəki fərqləri müəyyənləşdirmək üçün yetərli miqyasda deyildi. Spesifik xəstə qruplarının kinetikası Xüsusi populyasiyalarda klopidoqrelin aktiv metabolitinin farmakokinetikası haqqında məlumat yoxdur. Qaraciyər çatışmazlığı Bir dozadan sonra və sabit vəziyyətdə (təkrar tətbiq) qaraciyər serrozu (Çayld Pug A və ya B) olan xəstələrdə C dəyəri, sağlam pasiyentlərə nisbətdə dəfələrlə yüksək idi. Sirotiklər də əsasmax metabolitin (AUC) plazma səviyyələrində kiçik artımlar göstərdi. Ağır qaraciyər serrozu olan xəstələrdə bu dərman vasitəsinin farmakokinetikası araşdırılmayıb. Ağır hepatik simptomları olan xəstələrdə 10 gün ərzində gündə 75 mq klopidoqrelin təkrar qəbulundan sonra, ADF-ın yaratdığı trombosit aqreqasiyasının inhibisiyası sağlam insanlardakına bənzəyirdi. Ortalama qanaxma müddətinin uzanması hər iki qrupda da müqayisə edilə bilər. Böyrək çatışmazlığı Ağır böyrək çatışmazlığı olan (kreatinin klirensi 5-15 ml/dəq) xəstələrdə gündə 75 mq klopidoqrelin təkrar qəbulundan sonra ADF induksiyalı trombosit aqreqasiyasının inhibisiyası normal böyrək funksiyalı pasiyentlərə nisbətdə daha az (25%) oldu. Bununla birlikdə, qanaxma müddətinin uzanması normal böyrək funksiyalı və gündə 75 mq qəbul edən pasiyentlər ilə oxşar oldu. Yaşlı xəstələr Dövr edən əsas klopidoqrel metabolitinin plazma konsentrasiyaları daha yüksək idi. Bununla birlikdə, bu daha yüksək plazma səviyyələrinin trombositlərin aqreqasiyasına və ya qanaxma müddətinə heç bir təsiri olmadı. Yaşlı xəstələrdə dozanın tənzimləməsinə ehtiyac yoxdur. Genetik polimorfizmlər CYP2C19 orta və ya zəif metabolizm edən CYP2C19 allellərinin yayılması etnik mənsubiyyətə görə fərqlənir. Asiya populyasiyasında ədəbiyyatda CYP genotiplərinin klinik nəticələrdə klinik təsirini qiymətləndirmək üçün məhdud məlumatlar mövcuddur. (bax: “Farmakokinetikası”, “Farmakogenetikası”)

İstifadəsinə göstərişlər

Klopidoqrel böyüklərdə ikincili aterotromboz halların qarşısının alınması üçün təyin edilir: • Yaxınlarda insult (7 gündən təxminən 6 ay əvvələ qədər), miokard infarktı (bir neçə gündən 5 həftə əvvələ qədər) və ya periferik arteriyanın aşkar okkluziv xəstəliyi olan xəstələrdə miokard infarktı, insult, vaskulyar ölüm kimi aterotrombotik hadisələrin qarşısının alınması; • ST seqmenti yüksəlməmiş kəskin koronar sindromlu (qeyri-stabil stenokardiya və ya Q dişsiz miokard infarktı) pasiyentlərdə asetilsalisil turşusu (ASA) ilə kombinasiyada; • ST seqmenti yüksəlmiş kəskin xroniki miokard infarktı olan pasiyentlərdə fibrinolizdən sonra ASA ilə kombinasiyada; • Klopidoqrel koronar stend qoyulduqdan sonra trombotik hadisələrin qarşısını almaq üçün ASA ilə kombinasiyada istifadə olunur. Klopidoqrel, CHAD DS -VAS göstəricisi ≥1 olan insult riskli və oral antikoaqulyantlardan2 2 c imtina edən və ya qanaxmadan başqa səbəbə görə antikoaqulyantları yaxşı keçirməyən atrial fibrillyasiyalı böyük pasiyentlərdə ASA ilə birlikdə təyin edilir.

Əks göstərişlər

− Klopidoqrelə və ya preparatın istənilən digər komponentinə qarşı yüksək həssaslıq, anamnezdə tienopiridinlərə qarşı allergik reaksiyalar; − qanaxmaya meyilli üzvi dəyişikliklər, məsələn, aktiv mədə-bağırsaq xorası, kəskin hemorragik insult; − ağır qaraciyər çatışmazlığı; − hemorragik diatez.

Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri

Qanaxma və hematoloji xəstəliklər Müalicə müddətində qanaxma riski və hematoloji arzuolunmaz təsirlərlə əlaqəli qanaxmanın baş verməsini göstərən klinik simptomlar meydana çıxarsa, dərhal qan hüceyrələrinin sayını müəyyən etmək və/və ya digər lazımi analizlərin aparılması məsələsini nəzərdən keçirmək lazımdır (bax: “Əlavə təsirlər”). Qanaxma riskini nəzərə alaraq, yanaşı varfarin və klopidoqrel tətbiqi ehtiyatla aparılmalıdır. Digər antitrombositar agentlərdə olduğu kimi, klopidoqrel əməliyyata görə, travmadan və ya hər hansı digər səbəbdən qanaxma riski olan xəstələrdə (xüsusilə mədə-bağırsaq və gözdaxili) və GPIIb/IIIa reseptor antaqonisti olan heparinlə, qeyri-steroid iltihabəleyhinə preparatlarla (QSİƏP), həmçinin asetilsalisil turşusu və ya selektiv serotonin geriyə udulmasının inhibitoru (SSGUİ) və ya güclü CYP2C19 stimulyatoru ilə müalicə olunan xəstələrdə ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Xüsusilə müalicənin ilk həftələri ərzində və/və ya invaziv kardioloji prosedurlardan və ya əməliyyatlardan sonra gizli qanaxma daxil olmaqla, qanaxmanın istənilən simptomunu aşkar etmək üçün pasiyenti ciddi müşahidə etmək lazımdır. Əgər pasiyentdə cərrahi müdaxilə aparılması planlaşdırılmışdırsa və antitrombositar effekt müvəqqəti olaraq arzuolunmazdırsa, cərrahi əməliyyata 7 gün qalmış klopidoqrelin qəbulunu dayandırmaq lazımdır. Mədə-bağırsaq pozğunluqlara səbəb ola biləcək preparatlardan (məsələn, QSİƏP) klopidoqrel ilə müalicə olunan xəstələrdə ehtiyatla istifadə etmək lazımdır. Xəstələr klopidoqreli tək və ya ASA ilə birlikdə qəbul etdikdə qanaxmanın dayandırılmasının normaldan daha uzun vaxt ala biləcəyi barədə xəbərdarlıq edilməlidir və qeyri-adi qanaxmalar (qeyri-adi sahə və ya müddət) olarsa, həkimlərinə bildirmələri lazımdır. Əlavə olaraq, hər hansı cərrahi əməliyyatın təyin olunmasına qədər və istənilən yeni preparatın qəbulundan əvvəl həkimləri və stomatoloqları klopidoqrelin qəbul edilməsi barədə xəbərdar etmək lazımdır. Yaxınlarda keçirilmiş insult Klopidoqrelin istifadəsi əvvəllər 7 gündən az müddətdə baş verən kəskin işemik insultdan sonra tövsiyə edilmir, çünki bu barədə heç bir məlumat yoxdur. Kombinə edilmiş klopidoqrel və ASA- nın istifadəsi zamanı təkrarlanan işemik hadisə riski ilə əlaqəli TIA (keçici işemik atak) və ya serebrovaskulyar qəza olan xəstələrdə böyük qanaxmada artma halı bildirildi. Buna görə də, belə bir kombinasiya, sübut edilmiş faydası olan klinik vəziyyətlər istisna olmaqla, ehtiyatla istifadə edilməlidir. Yaxınlarda keçirilmiş miokard infarktı Klopidoqrel, yeni keçirilmiş miokard infarktının müalicəsi üçün streptokinaza ilə fibrinolitik müalicədən sonra istifadə edilməməlidir, çünki qanaxma digər trombolitik müalicələrə nisbətən bu hallarda daha çox görülür. Trombotik trombositopenik purpura (TTP) Trombotik trombositopenik purpura (TTP) klopidoqrel istifadəsindən sonra, bəzən yalnız qısa müddətli tətbiqindən sonra çox nadir hallarda müşahidə edildi. TTP, trombositopeniya və nevroloji simptomlar, böyrəklərin disfunksiyası və ya hərarətlə əlaqəli mikroangiopatik hemolitik anemiya ilə xarakterizə olunur. TTP potensial olaraq həyati təhlükəli vəziyyətdir və plazmaferez (plazma mübadiləsi) daxil olmaqla təcili müalicə tələb edir. Qazanılmış hemofiliya Klopidoqrelin istifadəsindən sonra qazanılmış hemofiliya halları bildirildi. Qazanılmış hemofiliya qanaxma olmadan və ya qanaxma ilə aktivləşdirilmiş qismən tromboplastin müddətinin (aPTT) artması ilə təsdiqləndiyi zaman güman edilə bilər. Klopidoqrel qəbul edən xəstədə qanaxma olarsa, aktivləşdirilmiş qismən tromboplastin vaxtı (aPTT) sistematik olaraq müəyyən edilməlidir. Qazanılan hemofiliya şübhəsi təsdiqlənmiş pasiyentlərə bir mütəxəssis tərəfindən davamlı diqqət göstərilməli və onlara müalicə təyin edilməlidir, klopidoqrelin istifadəsi dayandırılmalıdır. Sitoxrom CYP2C8 Artan plazma konsentrasiyası riskinə görə, klopidoqrelin, əsasən CYP2C8 fermenti ilə metabolizə uğrayan dərman vasitələri ilə (məsələn, paklitaksel, repaglinid, dasabuvir) eyni vaxtda istifadəsi zamanı ehtiyatlı olmaq lazımdır (bax: “Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri”). Sitoxrom CYP2C19 Genetik CYP2C19 fermentinin funksiyası pozulmuş (zəif metabolizatorlar) xəstələrdə aktiv metabolit normal CYP2C19 funksiyası olan xəstələrə nisbətdə 70% daha az əmələ gəlir. Bundan əlavə, trombosit aqreqasiyasının inhibisiyasını azaltdıqqları və miokard infarktı və stend trombozları da daxil olmaqla ürək-damar hadisələrini artırdıqları aşkar edildi. Farmakogenetik testlər dəyişkən CYP2C19 aktivliyi ilə əlaqəli genotipləri müəyyən edə bilər. Bu testlər müalicə strategiyasını müəyyənləşdirməyə kömək edə bilər. Zəif metabolizatorlarda daha yüksək dozalı klopidoqrelin istifadəsi nəzərdən keçirilməlidir (bax: “İstifadə qaydası və dozası”). CYP2C19 aktivliyini stimullaşdıran dərman vasitələrinin istifadəsində klopidoqrelin aktiv metabolit səviyyələrinin və qanaxma riskinin artması ehtimal edilir. Ehtiyat tədbiri kimi güclü CYP2C19 stimulyatorlarının kompleks istifadəsi tövsiyə olunmur (“Qarşılıqlı təsirlər” bölməsinə baxın). Tienopiridinlərlə çarpaz reaksiyalar Tienopiridinlərlə qarşılıqlı reaksiyalar bildirildiyi üçün xəstələr tienopiridinlərə (klopidoqrel, tiklopidin, prasuqrel) qarşı yüksək həssaslıq tarixi üçün araşdırılmalıdır. Tienopiridinlər səpgi, angioödem və ya hematoloji çarpaz reaksiyalar, trombositopeniya və ya neytropeniya kimi kimi yüngül şiddətli allergik reaksiyalara səbəb ola bilər. Daha əvvəl bir tienopiridinə qarşı allergik reaksiya və/və ya bir hematoloji reaksiya göstərən xəstələrdə, başqa bir tienopiridinə qarşı da eyni və ya fərqli bir reaksiyanın inkişaf riski arta bilər. Tienopiridinə qarşı bilinən bir allergiyası olan xəstələrdə hiperhəssaslıq əlamətlərinə görə nəzarətin aparılması tövsiyə olunur. Digər Qeyri-adekvat nəzarət olunan və ya müalicə olunmayan hipertoniyalı pasiyentlərdə ehtiyatlı olmaq tələb olunur. Köməkçi maddələr Bu dərman vasitəsi mədədə narahatlığa və ya ishala səbəb ola biləcək hidrogenləşdirilmiş gənəgərçək yağı tərkibində saxlayır.

Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri

Aşağıda göstərilən qarşılıqlı təsirlərə əlavə olaraq, klopidoqrel ilə klinik tədqiqatlara daxil olan xəstələr çoxsaylı digər klinik əhəmiyyətli dərman qarşılıqlı təsirinə sübut olmadan dərman vasitələri (diuretiklər, β-blokatorlar, AÇF inhibitorları, kalsium antaqonistləri, xolesterin azaldıcı maddələr, koronar vazodilatatorlar, antidiabetik maddələr (insulin daxil olmaqla), antiepileptik dərmanlar, hormon əvəzedici terapiya və GP IIb/IIIa antaqonistləri) qəbul etdilər. Asetilsalisil turşusu, qeyri-steroid iltihabəleyhinə preparatlar, heparin, GP IIb/IIIa antaqonistləri və ya trombolitiklər ilə müalicə olunan xəstələrdə klopidoqrel ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Farmakokinetik və farmakodinamik qarşılıqlı təsirlər CYP2D6, 3A4, 1A1, 2C19, 2E1 və 2A6 sitoxromları klopidoqrelin karboksil turşusu metaboliti tərəfindən inhibə edilmədi. Klopidoqrel, CYP2B6 enziminin zəif inhibitorudur. Aktiv metabolit yaratmaq üçün in vitro metabolizmdə CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 və CYP2B6 fermentləri iştirak edir. 75 mq klopidoqrel və 200 mq ketokonazol kombinasiyası ilə müalicə olunan sağlam könüllülərdə aparılan klinik tədqiqatda klopidoqrelin inaktiv əsas metabolitinin C və AUC göstəricilərində müvafiq olaraq 1,15 və 1,5 dəfə artım olduğu təsbitmax edildi. İn vitro (qaraciyər mikrosomları) rifampisində aktiv metabolitin əmələ gəlməsi artır və eritromisinlə inhibiəsi müşahidə olunur. İnduktorların və ya inhibitorların klopidoqrelin klinik effektinə nə dərəcədə təsir etdiyi bilinmir. Buna görə də, eyni vaxtda istifadə ehtiyatla tətbiq edilməlidir. Xüsusilə, amiodaron, flukonazol, vorikonazol, mikonazol, imatinib və delavirdin kimi eyni zamanda CYP2C9 və CYP3A4 fermentlərinin inhibitorlarından mümkün olduqca imtina edilməlidir. Klopidoqrelin farmakodinamikası, fenobarbitalın (CYP3A4 induktoru) birgə tətbiqi ilə əhəmiyyətli dərəcədə dəyişmədi. Klopidoqrelin absorbsiyası MDR1 (p-Gp) inhibitorları ilə artır. Siklosporin, verapamil və xinidin kimi MDR-1 inhibitorları ilə yanaşı istifadəsi bu səbəbdən ehtiyatla aparılmalıdır. Klopidoqrel atenolol, nifedipin ilə və ya hər iki preparatla eyni vaxtda istifadə edildikdə klinik əhəmiyyətli farmakodinamik qarşılıqlı təsir müşahidə edilmədi. Fenobarbital, simetidin və ya estrogenlərin eyni vaxtda istifadəsi, klopidoqrelin farmakodinamikasına ciddi təsir göstərmədi. Klopidoqrel diqoksin və ya teofillinlə birlikdə istifadə edilərkən onların farmakokinetikasına təsir göstərməyib. Antasidlər klopidoqrelin absorbsiya sürətini dəyişdirmədi. Ferment induktorları CYP2C19 induktorları Klopidoqrel öz aktiv metabolitinə qismən CYP2C19 tərəfindən mübadilə olduğundan bu fermentin aktivliyini induksiya edən dərman vasitələrinin istifadəsində klopidoqrelin aktiv metabolitinin daha yüksək səviyyələrinin əmələ gəlməsi gözlənilir. Rifampisin güclü CYP2C19 induktoru olub, klopidoqrelin aktiv metabolit səviyyəsinin artmasını əmələ gətirir, eləcə də trombositlərin yığılmasında ləngimə yaradır. Ehtiyat tədbiri kimi güclü CYP2C19 induktorlarının kompleks istifadəsi tövsiyə olunmur (“Xəbərdarlıqlar və göstərişlər” bölməsinə baxın). Ferment inhibitorları CYP2C19 inhibitorları Klopidoqrel, CYP2C19 ilə qismən aktiv metabolitinə metabolizə olunduğuna görə, bu fermentin fəaliyyətini inhibə edən dərman vasitələrinin istifadəsi, klopidoqrelin aktiv metabolitinin səviyyəsini daha da azalda bilər. Bu qarşılıqlı təsirin klinik əhəmiyyəti qeyri-müəyyəndir. Ehtiyat tədbiri kimi, güclü və ya orta dərəcədə güclü CYP2C19 inhibitorlarının istifadəsindən imtina edilməlidir. (bax: “Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri”, “Farmakokinetikası: Farmakogenetikası”). CYP2C19 fermentini inhibə edən aşağıdakı dərman vasitələridir: omeprazol, ezomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, siprofloksasin, simetidin, karbamazepin, okskarbazepin və xloramfenikol. Bir proton nasosu inhibitoru istifadə edilməlidirsə, pantoprazol kimi zəif bir CYP2C19 inhibitorunun seçimi tövsiyə olunur. H blokatorları (simetidin, CYP2C19 inhibitoru istisna olmaqla) və ya antasidlər kimi mədə2 turşusunu azaldan digər dərman vasitələrinin klopidoqrelin antiaqreqant təsirini pozduğuna dair bir dəlil yoxdur. Digər oral P2Y12 inhibitorlarında olduğu kimi, opioid aqonistlərin eyni vaxtda istifadəsi ilə klopidoqrelin absorbsiyasının gecikmə və azalma potensialı vardır. Klinik uyğunluğu məlum deyil. Morfin və ya digər opioid aqonistlərin eyni vaxtda istifadəsi tələb olunan kəskin koronar sindromlu xəstələrdə parenteral antitrombositar vasitədən istifadə etməyi düşünmək lazımdır. Klopidoqrelin digər dərman vasitələrinə təsiri Peroral antikoaqulyantlar Plasebo nəzarətli klinik tədqiqatda 75 mq/gün klopidoqrel qəbulu nə uzunmüddətli varfarin müalicəsi alan xəstələrdə nə S-varfarinin (CYP2C9 substratı) farmakokinetikasını, nə də INR (beynəlxalq normallaşdırılmış nisbət) dəyərini dəyişdirməsə də, klopidoqrelin varfarin ilə eyni vaxtda qəbulu varfarinin hemostaza əlaqəsiz təsirlərə görə qanaxma riskini artırır. Fenprokumon və asenokumarol kimi digər oral antikoaqulyantlar üçün oxşar təsirlər istisna edilə bilməz. Klopidoqrel və oral antikoaqulyantların eyni vaxtda qəbulu tövsiyə edilmir, çünki qanaxma intensivləşə bilər (bax: “Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri”). Sitoxrom CYP2C8 substratları Klopidoqrelin sağlam könüllülərdə repaqlinidin təsirini artırdığı müşahidə edildi. İn vitro tədqiqatlar, repaqlinidin təsirinin artmasının, klopidoqrelin qlükuronlaşmış metabolitləri tərəfindən CYP2C8 fermentinin inhibisiyası ilə əlaqəli olduğunu göstərdi. Plazma konsentrasiyalarının artma riskinə görə klopidoqrelin CYP2C8 ilə metabolizmə məruz qalan dərman vasitələriylə (məsələn, paklitaksel, repaqlinid, dasabuvir) eyni vaxtda istifadəsi zamanı ehtiyatla olmaq lazımdır. Digər dərman vasitələrinin Klopidoqrelə təsiri Qanaxma riski ilə əlaqəli preparatlar Qanaxma riski ilə əlaqəli preparatlarla eyni vaxtda istifadəsinə diqqətlə baxılmalıdır. Əlavə effektlərə görə qanaxma riski arta bilər. Asetilsalisil turşusu (ASA) ASA, ADF induksiyalı trombosit aqreqasiyasının klopidoqrellə əlaqəli inhibisiyasını dəyişdirmədi. Amma, klopidoqrel, ASA-nın kollagen induksiyalı trombosit aqreqasiyasına təsirini gücləndirdi. Bir gün ərzində gündə iki dəfə 500 mq ASA-nın yanaşı qəbulu, klopidoqrel induksiyalı qanaxma müddətinin uzanmasını əhəmiyyətli dərəcədə artırmadı. Klopidoqrel və asetilsalisil turşusu arasında farmakodinamik qarşılıqlı təsir, qanaxma riskinin artmasına səbəb olur. Buna görə eyni vaxtda istifadəsi ehtiyatla həyata keçirilməlidir. Klopidoqrel (300 mq yükləmə dozasından sonra gündə 75 mq) və ASA (gündə 75-325 mq) bir ilə qədər birlikdə tətbiq olundu. İnyeksion antikoaqulyantlar Sağlam könüllülərdə aparılan klinik tədqiqatda, heparin dozasının tənzimlənməsi zəruri olmadı və klopidoqrel, koaqulyasiyada heparinin effektinə təsir etmədi. Heparinlə eyni vaxtda istifadəsi, trombositlərin aqreqasiyasının klopidoqrel yaratdığı inhibisiyasına təsir göstərmədi. Klopidoqrel və heparinin yanaşı istifadəsinin təhlükəsizliyi hələ kifayət qədər sənədləşdirilməyib. Buna görə də yanaşı müalicə ehtiyatla aparılmalıdır. Fibrinolitiklər Klopidoqrel ilə, birbaşa və ya dolayı fibrinolitiklər (fibrinə spesifik və ya fibrinə spesifik olmayan) və heparinlərin eyni vaxtda istifadəsinin təhlükəsizliyi kəskin miokard infarktı olan xəstələrdə qiymətləndirilib. Klinik əhəmiyyətli qanaxma insidensi, fibrinolitiklər və heparinin ASA ilə birlikdə tətbiq edilərkən müşahidə edilən hallara bənzədi. Bununla birlikdə, klopidoqrel və fibrinolitiklərin, xüsusilə, streptokinazanın yanaşı istifadəsi ehtiyatla aparılmalıdır (bax: “Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri”). Qeyri-steroid iltihabəleyhinə preparatlar (QSİƏP) Sağlam könüllülərdə aparılan klinik araşdırmada, klopidoqrel və naproksenin eyni vaxtda qəbulu gizli mədə-bağırsaq qan itkisini artırdı. Bununla yanaşı, digər QSİƏP-lərlə qarşılıqlı təsirinə dair tədqiqatlar olmadığına görə digər QSİƏP-lərin də mədə-bağırsaqda qanaxma riskini artırıb- artırmadığı bilinmir. Nəticə etibarı ilə, QSİƏP və klopidoqrel ehtiyatla istifadə edilməlidir (bax: “Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri”). Selektiv serotonin geriyə udulmasını inhibitorları (SSGUİ) SSGUİ-lər trombositlərin aktivliyinə təsir etdiyinə və qanaxma riskini artırdığına görə klopidoqrellə eyni vaxtda tətbiqi ehtiyatla aparılmalıdır.

Hamiləlik və laktasiya dövründə istifadəsi

Hamiləlik Hamilə qadınlarda bu günə kimi yaxşı nəzarətli heç bir tədqiqat aparılmayıb. Heyvanlarda aparılmış reproduktivlik tədqiqatlarının nəticələri həmişə insanlara aid edilmədiyinə görə, hamiləlikdə klopidoqrelin tətbiqi yalnız istifadəsinə göstəriş məcburi olduqda həyata keçirilməlidir. Laktasiya Siçovullarda aparılan tədqiqatlar klopidoqrel və/və ya metabolitlərinin südə ifraz olunduğunu göstərdi. Dərman məhsullarının insan südünə ifrazına dair təcrübə yoxdur. Klopidoqrel ilə müalicə zamanı ana südü verilməməlidir. Nəqliyyat vasitələrini və digər potensial təhlükəli mexanizmləri idarəetmə qabiliyyətinə təsiri Klopidoqrel nə nəqliyyat vasitələrini və digər potensial təhlükəli mexanizmləri idarəetmə qabiliyyətinə nə də psixometrik bacarıqlara təsir göstərmədi.

İstifadə qaydası və dozası

Klopidoqrel qida qəbulundan asılı olmayaraq gündə 1 dəfə daxilə qəbul edilməlir. Aterotrombotik hadisələrin qarşısının alınması Gündə 1 dəfə bir örtüklü tablet (75 mq klopidoqrelə ekvivalent) qəbul edilir. Kəskin koronar sindrom və stend ST seqmenti yüksəlməmiş kəskin koronar sindrom Uzunmüddətli müalicədə (75-235 mq gündəlik ASA ilə kombinasiyada) Klopasinlə müalicəyə 300 mq (4 ədəd 75 mq örtüklü tablet) başlanğıc doza ilə başlanır və sonra gündə bir dəfə 75 mq ilə davam edilir. Fibrinolizdən sonra ST seqmenti yüksəlmiş miokard infarktı Klopasinin 1 örtüklü tabletini gündə bir dəfə ASA ilə birlikdə yükləmə dozası ilə və ya yükləmə dozası olmadan tətbiq etmək lazımdır (bax: “Farmakoloji xüsusiyyətləri”, “Təsir mexanizmi”). Atrial fibrillyasiyalı 1 tablet Klopasini 100 mq gündəlik ASA ilə tətbiq etmək lazımdır (bax: “Farmakoloji xüsusiyyətləri”, “Təsir mexanizmi”). Bir doza buraxılmışsa − normal təyin olunmuş vaxtdan sonra 12 saat ərzində: xəstə dozanı dərhal qəbul etməli və sonrakı dozanı normal təyin edilmiş vaxtda qəbul etməlidir. − 12 saatdan sonra: dozanı ikiqat artırmadan xəstə dozanı növbəti normal təyin olunmuş vaxtda qəbul etməlidir Böyrək və qaraciyərin funksiyasının pozulması Böyrək funksiyası pozulmuş pasiyentlərdə bu günə kimi müalicə ilə bağlı məhdud təcrübə var. Ona görə də belə pasiyentlərdə klopidoqreli ehtiyatla istifadə etmək lazımdır. Əlavə olaraq, ağır qaraciyər çatışmazlığı olan və potensial əlaqəli qanaxma diatezi olan pasiyentlərdə klopidoqrellə əlaqəli bu günə kimi məhdud təcrübə var. Ona görə də belə pasiyentlərdə klopidoqreli ehtiyatla istifadə etmək lazımdır. Yaşlı pasiyentlər Yaşlı pasiyentlərdə dozanın tənzimlənməsi zəruri deyildir (bax: Farmakokinetikası”). Uşaqlar və yeniyetmələr 18 yaşından aşağı uşaqlarda və yeniyetmələrdə klopidoqrel istifadəsinin təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən edilməyib. Genotip/genetik polimorfizm CYP2C19 fermenti ilə zəif metabolizm, klopidoqrelin trombositlərə antiaqreqant təsirinin azalması ilə əlaqələndirilir. Zəif metabolizatorlarda daha yüksək doza (600 mq ilkin doza, sonra 150 mq/gün) trombositlərin antiaqreqant təsirini artırır. Zəif metabolizatorlarda daha yüksək dozalı klopidoqrelin istifadəsi düşünülməlidir. Klinik tədqiqatların nəticələrinə əsasən bu xəstə populyasiyası üçün uyğun doza hələ təyin olunmayıb.

Əlavə təsirləri

Klopidoqrel, 42000-dən çox pasiyentdə təhlükəsizliyə görə qiymətləndirilib. Bu xəstələrin 9000- dən çoxu dərman vasitəsi ilə 1 il və ya daha çox müddət ərzində müalicə edildi. Nəzarət olunan klinik tədqiqatlarda (CAPRIE, CURE və CLARITY) klinik əlavə təsirlər müşahidə edildi. İlk tədqiqatda gündə 325 mq tək ASA ilə klopidoqrel müqayisə edildi. Digər tədqiqatlarda klopidoqrel gündəlik 75-325 mq dozada ASA ilə kombinə şəkildə tək ASA tətbiqi ilə müqayisə edildi Qanaxma, əksər hallarda müalicənin ilk ayı ərzində həm klinik sınaqlarda, həm də postmarketinq təcrübədə ən çox bildirilən reaksiyadır. Yaşından, cinsindən və irqindən asılı olmayaraq, CAPRIE tədqiqatında 325 mq/gün doza ASA ilə müqayisədə 75 mq/gün klopidoqrel pasiyent tərəfindən yaxşı keçirildi. Klopidoqrel ilə müalicə olunan xəstələrdə ümumi qanaxma insidensi 9,3% idi. Böyük qanaxma insidensi 1,4%, mədə- bağırsaq qanaxmasının tezliyi 2,0%-dir, xəstələrin 0,7%-nin xəstəxanaya yerləşdirilməsi zəruridir. İntrakranial qanaxma tezliyi 0,4% olmuşdur. CURE: Plasebo+ASA tətbiqi ilə müqayisədə klopidoqrel+ASA böyük qanaxmada əhəmiyyətli artımla (2,7% ilə müqayisədə 3,7%, 95% Eİ 1,13-1,67) əlaqəli idi, lakin həyati təhlükəli və ya ölümcül qanaxmada (hadisələrin tezliyi 1,8% ilə müqayisədə 2,2% və 0,2% ilə müqayisədə 0,2%) statistik əhəmiyyətli artımla əlaqəli olmadı. İntrakranial qanaxma insidensi 0,1% ilə müqayisədə 0,1%, həyati təhlükəsi olmayan böyük qanaxma insidensi 1,0% ilə müqayisədə 1,6%, mədə- bağırsaq qanaxması 0,7% ilə müqayisədə 1,3% və ya arterial punksiya yerlərində qanaxma 0,3% ilə müqayisədə 0,6%, həmçinin kiçik qanaxmalar 2,4%-ə qarşı 5,1% idi. Əməliyyatdan beş gün əvvəl antitrombotik müalicəni dayandıran xəstələrdə aortakoronar şuntlama əməliyyatından sonra 7 gün ərzində əlavə böyük qanaxma olmadı (5,3%-ə qarşı 4,4%). Aortakoronar şuntlama əməliyyatından əvvəl son 5 gün ərzində müalicəyə davam edən xəstələrdə qanaxma nisbəti 6,3% ilə müqayisədə 9,6% idi. CLARITY tədqiqatında, plasebo+ASA ilə müqayisədə klopidoqrel+ASA ilə qanaxma nisbəti artdı (12,9%-ə qarşı 17,4%). Böyük qanaxma insidensi iki qrupda da bənzər oldu (1,1%-ə qarşı 1,3%). Ölümcül qanaxma (0,6%-ə qarşı 0,8%) və kəllədaxili qanaxma (0,7%-ə qarşı 0,5%) insidensi hər iki qrupda da az və oxşar idi. Klinik tədqiqatların gedişindən və postmarketinq təcrübədən əldə edilən əlavə təsirlər aşağıda göstərilib. Əlavə təsirlərin başvermə tezliyi aşağıdakı təsnifatdan istifadə edilərək təyin edilir: Çox tez-tez (≥1/10), (tez-tez (≥1/100 <1/10); bəzən (≥1/1000 <1/100); nadir (≥1/10000 <1/1000); çox nadir (<1/10000). Çox nadir başvermə tezliyi ilə sıralanmış arzuolunmaz təsirlər postmarketinq tədqiqatlarda müşahidə edildi. Klinik tədqiqatlarda daha yüksək tezlikli arzuolunmaz təsirlər müşahidə edilmişdir. İmmun sistemdə baş verən pozğunluqlar Çox nadir: zərdab xəstəliyi, anafilaktik reaksiyalar, angioödem. Məlum deyil: digər tienopiridinlərə (tiklopidin və ya prasuqrel) qarşı çarpaz hiperhəssaslıq reaksiyaları (bax: Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri”). Xüsusilə HLA-DRA4 subtipi olan xəstələrdə (ən çox Yapon populyasiyasında) ağır hipoqlikemiyaya səbəb ola bilən insulin autoimmun sindromu. Qan və limfa sistemində baş verən pozğunluqlar Tez-tez: qanaxma və ciddi qastrointestinal hemorragiya (bəzən xəstəxanaya yerləşdirmək tələb olunur), purpura, göyərmə, hematoma. Bəzən: leykopeniya, eozinofiliya, qanaxma müddətinin uzanması və trombositlərin sayının azalması. 9 9 Nadir: ağır neytropeniya (<0,45×10 /l), trombositopeniya (<80×10 /l). Çox nadir: aplastik anemiya, aqranulositoz, pansitopeniya, ağır trombositopeniya (≤30×10 /l), trombotik trombositopenik purpura (TTP) (bax: Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri”). Dəridə ciddi qanaxmalar (purpura), əzələ və oynaqda qanaxmalar (hemartroz, hematoma), gözdə qanaxma (konyunktival, gözdaxili, retinal), epistaksiz, tənəffüs yollarında qanaxma (hemoptiz, ağciyər qanaması) və hematuriya və cərrahi yaraların qanaması bildirildi. Ölümlə nəticələnən bəzi hallar da bildirildi (xüsusilə kəllədaxili, mədə-bağırsaq və retroperitoneal qanaxma). Məlum deyil: qazanılmış hemofiliya A. Kardioloji pozğunluqlar İzolə olunmuş hallar: klopidoqrelə qarşı yüksək həssaslıq reaksiyası ilə əlaqəli Kounis sindromu (vazospastik allergik angina/allergik miokard infarktı). Sinir sistemində baş verən pozğunluqlar Bəzən: baş ağrısı, paresteziya, başgicəllənmə. Nadir: vertiqo. Çox nadir: dadbilmənin pozulması, ageziya. Psixi pozğunluqlar Çox nadir: hallüsinasiyalar, şüurun qarışması. Damarlarda baş verən pozğunluqlar Çox nadir: vaskulit, hipotenziya. Tənəffüs sistemində, döş qəfəsi və divararalığı orqanlarında baş verən pozğunluqlar Çox nadir: bronxospazm, interstisial pnevmonit, eozinofiliyalı ağciyər xəstəliyi. Mədə-bağırsaq traktında baş verən pozğunluqlar Tez-tez: diareya, qarında ağrı, dispepsiya. Bəzən: mədə və 12-barmaq bağırsaq xorası, qastrit, qusma, ürəkbulanma, qəbizlik, meteorizm. Çox nadir: pankreatit, kolit, stomatit. Hepatobiliar pozğunluqlar Çox nadir: hepatitlər, kəskin qaraciyər çatışmazlığı. Dəridə və dərialtı toxumalarda baş verən pozğunluqlar Tez-tez: səpgi. Bəzən: qaşınma. Çox nadir: bullyoz dəri səpgiləri (toksik epidermal nekroliz, Stivens-Conson sindromu, multiformalı eritema), kəskin generalizə olunmuş ekzantematoz pustulyoz, dərinin soyulması, makulyar səpgi, övrə, eritomatoz səpgi, eozinofiliya və sistem simptomlarla müşayiət olunan dərman səpgiləri (DRESS sindromu) və ya dərmanla əlaqəli yüksək həssaslıq sindromu (DiHS), səpgi, liken ruber planus. Skelet-əzələ sistemində, birləşdirici toxumada və sümük toxumasında baş verən pozğunluqlar Çox nadir: artrit, artralgiya, mialgiya. Böyrəklərdə və sidik yollarında baş verən pozğunluqlar Çox nadir: qlomerulonefrit, qanda kreatininin səviyyəsinin yüksəlməsi. Ümumi pozğunluqlar və yeridilmə yerində baş verən pozğunluqlar Çox nadir: qızdırma. Reproduktiv pozğunluqlar və süd vəzində baş verən pozğunluqlar Nadir: ginekomastiya.

Doza həddinin aşılması

Klopidoqrel ilə doza həddinin aşılması qanaxma müddətinin uzanmasına və qanaxma ilə bağlı sonrakı ağırlaşmalara gətirib çıxara bilər. Klopidoqrelin hələ də bilinən bir antidotu yoxdur. Qanaxma müddətinin uzanmasının sürətli korreksiyası tələb olunarsa, trombosit transfuziyası klopidoqrelin təsirini ləğv edə bilər.

Buraxılış forması

14 tablet, blisterdə. 2 blister, içlik vərəqə ilə birlikdə karton qutuda qablaşdırılır.

Saxlanma şəraiti

25ºС-dən yüksək olmayan temperaturda, orijinal qutusunda, rütubətdən kənarda və uşaqların əli çatmayan yerdə saxlamaq lazımdır.

Yararlılıq müddəti

3 il. Yararlılıq müddəti bitdikdən sonra istifadə etmək olmaz.

Aptekdən buraxılma şərti

Resept əsasında buraxılır.

İstehsalçı

Acino Pharma AG, Switzerland. Acino Pharma AG, Birsweg 2, 4253 Liesberg, Switzerland. İstehlakçılardan dərmanların keyfiyyətinə dair iddiaları qəbul edən və Azərbaycan Respublikasında dərman təhlükəsizliyinin qeydiyyatdan sonrakı monitorinqindən məsul olan təşkilatın ünvanı Acino Pharma AG (Swiss Confederation) şirkətinin Azərbaycandakı nümayəndəliyi. Bakı, Azərbaycan, İzmir küçəsi 1033 HYATT Tower II, I mərtəbə. Tel.: +994 (12) 504 00 44. Е-mail: [email protected]