Rivoksar 10 mq N10 tablet

Dərman vasitəsinin istifadəsi üzrə təlimat (xəstələr üçün)

RİVOKSAR 10 mq örtüklü tabletlər Beynəlxalq patentləşdirilməmiş adı: Rivaroxaban

Tərkibi

Təsiredici maddələr:1 tabletin tərkibində 10 mq rivaroksaban vardır. Köməkçi maddələr: mikrokristallik sellüloza (Tip 102), laktoza qranulları (laktoza monohidrat SD) (inək südündən əldə edilir), natrium kroskarmelloza, hidroksipropil- metilsellüloza (E5) (hipromelloza), maqnezium stearat, poloksamer 188 (mikronizə), şəhrayı opadri 04F240011 (HPMC 2910/hipromelloza, makroqol/ PEG, titan dioksid, qırmızı dəmir oksidi).

Təsviri

Çəhrayı rəngli, dairəvi, hər iki tərəfi qabarıq, bir tərəfində “R2” yazısı, digər tərəfi hamar olan örtüklü tabletlərdir.

Farmakoterapevtik qrupu

Xa faktorunun birbaşa inhibitoru. АТС kodu: В01AF01.

Farmakoloji xüsusiyyətləri

Təsir mexanizmi Rivaroksaban oral biomənimsənilməsi çox selektiv olan Xa (FXa) faktorunun birbaşa inhibitorudur. Xa faktorunun inhibəsi həm trombinin əmələ gəlməsini, həm də trombozun inkişafını inhibə edərək qanın laxtalanma kaskadının daxili və xarici yollarını kəsir. Rivaroksaban trombini inhibə etmir (aktivləşdirilmiş faktor II) və trombositlər üzərində heç bir təsir göstərmir. Farmakodinamikası İnsanlarda Xa faktorunun aktivliyinin dozadan asılı olaraq inhibə edildiyi müşahidə edilib. Testdə Neoplastin istifadə edilərsə, protrombin vaxtı (PTV) plazma konsentrasiyaları (r dəyəri 0,98-ə bərabərdir) ilə yaxından əlaqəli olaraq dozadan asılı şəkildə rivaroksabandan təsirlənir. Digər reaktivlər fərqli nəticələr verəcəkdir. Beynəlxalq Normallaşmış Nisbət (BNN) yalnız kumarinlər üçün kalibrləndiyinə və təsdiqləndiyinə görə və başqa heç bir antikoaqulyant üçün istifadə edilə bilmədiyindən, PTV qiymətləndirilməsi saniyələr içində edilməlidir. İrihəcmli ortopedik əməliyyat keçirən xəstələrdə rivaroksaban tabletinin qəbulundan 2-4 saat sonra (maksimum təsir zamanı), 5/95 faiz PTV (Neoplastin) 13-25 saniyə arasında dəyişdi (əməliyyatdan əvvəl başlanğıc dəyərləri 12-15 saniyə). Sağlam yetkin könüllülərdə (n=22) rivaroksabanın farmakodinamik xüsusiyyətlərinin dəyişməsinə dair bir klinik farmakoloji tədqiqatda 3 faktorlu PCC (II, IX və X faktorları) və 4 faktorlu PCC (II, VII, IX və X faktorları) olmaqla, 2 fərqli PCC tipinin tək dozalarının (50 BV/kq) təsirləri qiymətləndirilmişdir. 3 faktorlu PCC, 30 dəqiqə ərzində ortalama Neoplastin PT dəyərlərini təxminən 1,0 saniyə azaltdığı halda, 4 faktorlu PCC təxminən 3,5 saniyə azaltdı. Bunun əksinə olaraq, 3 faktorlu PCC, 4 faktorlu PCC ilə müqayisədə endogen trombinin əmələ gəlməsində dəyişikliklərin geri çevrilməsinə daha çox və daha sürətli ümumi təsir göstərdi (“Doza həddinin aşılması”). Aktivləşdirilmiş qismən tromboplastin vaxtı (aPTT) və HepTest də dozadan asılıdır, lakin rivaroksabanın farmakodinamik təsirini qiymətləndirmək üçün tövsiyə edilmir. Rivaroksabanla rutin klinik müalicə zamanı laxtalanma parametrlərini izləməyə ehtiyac yoxdur. Amma, klinik göstəriş olduqda, rivaroksaban səviyyələri kalibrlənmiş Xa anti-faktor kəmiyyət testləri ilə ölçülə bilər. Klinik effektivlik və təhlükəsizlik Aşağı ətraflarında irihəcmli ortopedik əməliyyat olunan pasiyentlərdə venoz tromboembolik hadisələrin (VTE) qarşısının alınması Rivaroksaban klinik proqramı, aşağı ətraflarda irihəcmli ortopedik əməliyyat olunan pasiyentlərdə venoz tromboembolik hadisələrin (VTE) (məsələn, proksimal və distal dərin venaların trombozu (DVT) və ağciyər emboliyasının (PE)) qarşısının alınmasında rivaroksabanın effektivliyini göstərmək üçün hazırlanmışdır. ekstremitələr. RECORD proqramında nəzarətli, randomizə edilmiş, ikiqat kor, III faza klinik sınaqlarda 9500-dən çox xəstə (7050 ümumi qalça dəyişdirmə əməliyyatında – 2531 ümumi diz oynağının dəyişdirilməsi əməliyyatında) tədqiq edilmişdir. Əməliyyatdan ən az 6 saat sonra istifadəsinə başlanan və gündə bir dəfə istifadə olunan 10 mq- lıq rivaroksaban, istifadəsinə əməliyyatdan 12 saat əvvəl başlanan gündə bir dəfə istifadə edilən 40 mq enoksaparin ilə müqayisə edildi. Üç faza III tədqiqatların hamısında (bax Cədvəl 1), rivaroksaban əvvəlcədən təyin edilmiş birincili və əsas ikincili effektivlik son nöqtələrini olan ümumi VTE (venoqrafik aşkar edilmiş və ya simptomatik hər hansı DVT, ölümcül olmayan PE və ya ölüm) və əsas VTE (proksimal DVT, ölümcül olmayan PE və ya VTE il əlaqəli ölüm) nisbətini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdı. Əlavə olaraq, hər üç tədqiqatda rivaroksaban ilə müalicə olunan xəstələrdə, enoksaparin qəbul edən xəstələrə nisbətən daha az simptomatik VTE (simptomatik DVT, ölümcül olmayan PE, VTE səbəbiylə ölüm) daha az müşahidə edildi. Təməl təhlükəsizliyin son nöqtəsi olan böyük qanaxma, 40 mq enoksaparin və 10 mq rivaroksaban qəbul edən xəstələr arasında müqayisə edilə nisbətlər göstərdi. Cədvəl 1: Faza III klinik tədqiqatlardan əldə edilən effektivlik və təhlükəsizlik nəticələri Tədqiqatda Qalça sümüyünün dəyişilməsi Qalça sümüyünün dəyişilməsi Diz oynağının dəyişilməsi iştirak edən əməliyyatı edilən ümumi əməliyyatı edilən ümumi edilən cəmi 2531 xəstə populyasiya 4541 xəstə 2509 xəstə Əməliyyat- Rivaroksaba Enoksaparin p Rivaroksa- Enoksaparin p Rivaroksa- Enok- p dan sonra n 40 mq ban 40 mq ban saparin müalicə 10 mq 1×1 10 mq 1×1 10 mq 40 mq dozası və 1×1 35 ± 4 gün 1×1 12 ± 2 gün 1×1 1×1 müddəti 35 ± 4 gün 35 ± 4 gün 12 ± 2 gün 12 ± 2 gün Ümumi 18 (1,1%) 58 (3,7%) <0,001 17 (2,0%) 81 (9,3%) <0,00 79 166 <0,00 VTE 1 (9,6%) (18,9% 1 ) Əsas VTE 4 (0,2%) 33 (2,0 %) <0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) <0,00 9 (1,0%) 24 0,01 nisbəti 1 (2,6%) 11 (%0,7) 3 (%0,4) 15 (%1,7) 8 (%1,0) Simptomati 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%) k VTE Böyük 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1% ) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%) qanaxmalar Faza III tədqiqatlarının toplanmış nəticələrinin təhlili, gündə bir dəfə enoksaparin 40 mq ilə müqayisədə gündə bir dəfə 10 mq rivaroksaban qəbul edən VTE, əsas VTE və simptomatik VTE xəstəliklərində azalma ilə bağlı fərdi tədqiqatların məlumatlarını təsdiqlədi. Faza III RECORD proqramına əlavə olaraq, rivaroksabanı normal həyat şəraitində digər farmakoloji tromboprofilaktika müalicələri ilə müqayisə etmək üçün qalça və ya diz oynağında böyük ortopedik əməliyyat keçirən 17413 xəstədə postmarketinq qeyri-invaziv, açıq etiketli kohort tədqiqatı (XAMOS) aparılmışdır. Simptomatik VTE rivaroksaban qrupunda (n = 8778) 57 (0,6%) olan xəstədə, həm də standart qayğı qrupundakı 88 (1,0%) xəstədə (n = 8635) meydana gəldi ((HR 0,63; 95% Eİ 0,43-0,91); təhlükəsizlik populyasiyası). Rivaroxaban və standart müalicə qruplarında 35 (0,4%) və 29 (0,3%) böyük qanaxma meydana gəldi (HR 1,10; 95% Eİ 0,67-1,80). Beləliklə, bu nəticələr əsas randomizə sınaqlarda əldə edilən nəticələrlə uyğundur. DVT və PE müalicəsi və təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısının alınması Rivaroksaban klinik proqramı, kəskin DVT və PE-nin ilkin və davam edən müalicəsi ilə təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısının alınmasında rivaroksabanın effektivliyini göstərmək üçün hazırlanmışdır. 12800-dən çox xəstə dörd randomizə, nəzarətli faza III klinik sınağa (Einstein DVT, Einstein PE və Einstein Uzatma və Einşteyn Seçimi) qatıldı və əlavə olaraq da, Einstein DVT və Einstein PE tədqiqatlarından toplanmış məlumatlarla əvvəlcədən təyin olunmuş bir analiz aparıldı. Bütün tədqiqatların ümumi müalicə müddəti 21 aydır. Einstein DVT tədqiqatında, 3449 kəskin DVT xəstəsi, DVT müalicəsi ilə təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısını almaq üçün tədqiq edildi (simptomatik PE olan xəstələr bu tədqiqatdan kənarlaşdırıldı). Tədqiqatçının klinik qərarından asılı olaraq müalicə müddəti 3, 6 və ya 12 aya qədər çəkdi. Kəskin DVT üçün ilk 3 həftəlik müalicədə gündə iki dəfə 15 mq rivaroksaban tətbiq edildi. Sonra 20 mq tək doza rivaroksaban istifadə edildi. EINSTEIN PE tədqiqatında 4832 kəskin PE xəstəsi PE müalicəsi və təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısının alınması üçün tədqiq edildi. Tədqiqatçının qərarından asılı olaraq müalicə müddəti 3,6 və ya 12 aya qədər çəkdi. Kəskin PE-nin ilkin müalicəsində 3 həftə ərzində gündə iki dəfə 15 mq rivaroksaban istifadə edilmişdir. Sonra gündəlik bir doza 20 mq rivaroksaban istifadə edildi. EINSTEIN DVT və EINSTEIN PE sınaqlarında, K vitamini antaqonisti ilə enoksaparin müalicəsinin kombinasiyasından ibarət olan müqayisəli müalicə rejimi, PT/BNN terapevtik aralığa çatana qədər (≥2,0) ən azı 5 gün boyunca tətbiq olundu Müalicə, PT/BNN dəyərlərinin terapevtik aralıqda (2,0-3,0) qalmasını təmin etmək üçün dozası tənzimlənmiş K vitamini antaqonisti ilə davam etdirildi Einstein Extension tədqiqatında DVT və ya PE keçirmiş 1197 xəstə təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısının alınması üçün tədqiq edildi. DVT-nin müalicə müddətini 6 ilə 12 ay arasında tamamlayan xəstələrdə, araşdırma aparan şəxsin klinik qərarı ilə, əlavə 6 və ya 12 ay daha müalicə davam etdirildi. Gündə bir dəfə tək doza 20 mq rivaroksaban rejimi plasebo ilə müqayisə edildi. Einstein, DVT, PE və Extension tədqiqatları əvvəlcədən təyin olunmuş birincili və ikincili effektivlik nəticələrini istifadə etdi. Əsas effektivlik nəticəsi təkrarlanan DVT və ölümcül ya da ölümcül olmayan PE-nin birləşməsi kimi təyin olunan simptomatik təkrarlanan VTE idi. İkincili effektivlik nəticəsi, təkrarlanan DVT, ölümcül olmayan PE və bütün səbəblərdən olan ölümlərin kombinasiyası kimi müəyyən edilmişdir. Einstein Choice tədqiqatında, təsdiqlənmiş simptomatik DVT və/və ya PE olan 6-12 aylıq antikoaqulyant müalicəni tamamlayan 3396 xəstə ölümcül PE və ya ölümcül olmayan simptomatik təkrarlanan DVT və ya PE-nin qarşısını almaq məqsədilə tədqiq edildi. Davamlı terapevtik dozada antikoaqulyantın göstəriş olduğu xəstələr tədqiqatdan kənarlaşdırıldı. Müalicə müddəti fərdi randomizə tarixindən asılı olaraq 12 aya qədərdir (ortalama 351 gün). Gündə bir dəfə rivaroksaban 20 mq və gündə bir dəfə 10 mq rivaroksaban gündə bir dəfə 100 mq asetilsalisil turşusu ilə müqayisə edildi. Birincili effektivlik nəticəsi təkrarlanan DVT və ya ölümcül və ya ölümcül olmayan PE-nin kombinasiyası kimi təyin olunan simptomatik təkrarlanan VTE oldu. Einstein DVT tədqiqatında (bax. Cədvəl 2), rivaroksabanın birincili effektivlik nəticəsi üçün ən azı enoksaparin/KVA qədər effektiv olduğu göstərildi (p <0,0001 (ekvivalentlik testi); təhlükə nisbəti: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (üstünlük testi)). Əvvəlcədən bildirilən xalis klinik faydanın (birincili effektivlik nəticəsi və əlavə olaraq böyük qanaxma hadisələri) 0,67 təhlükə nisbəti ilə birlikdə ((95% Eİ =0,47-0,95), nominal p=0,027) rivaroksabanın lehinə olduğu bildirildi. BNN dəyərləri ortalama 189 gün müalicə müddətinin 60,3%-dir və 3-, 6- və 12 aylıq müddəti olan müalicə qruplarda müvafiq olaraq, 55,4%, 60,1% və 62,8% ilə terapevtik aralıq içində qaldı. Enoksaparin/KVA qrupunda bərabər ölçülü triadalarda ortalama mərkəz TTR səviyyəsi ilə təkrarlanan VTE (qarşılıqlı təsir (P= 0,932) hallarının başvernə sıxlığı arasında dəqiq bir əlaqə olmadı. Mərkəzə görə ən yüksək triada daxilində, rivaroksabanın varfarinə olan təhlükə nisbəti 0,69 (95% Eİ, 0,35 -1,35) olmuşdur. Birincili təhlükəsizlik nəticələrinin (böyük və ya klinik cəhətdən əhəmiyyətli böyük olmayan qanaxma hadisələri) və ikincil təhlükəsizlik nəticələrinin (böyük qanaxma hadisələri) görülmə sıxlığı hər iki müalicə qrupunda oxşar oldu. Cədvəl 2: Faza III Einstein DVT tədqiqatının effektivlik və təhlükəsizlik nəticələri Tədqiqatda iştirak edən Simptomatik kəskin dərin venaların trombozu olan 3449 xəstə populyasiya a b Rivaroksaban Enoksaparin/VKA Müalicənin dozası və müddəti 3, 6 ya da 12 ay 3, 6 ya da 12 ay N=1731 N=1718 Simptomatik təkrarlanan 36 51 VTE* (2,1%) (3,0%) Simptomatik təkrarlanan PE 20 18 (1,2%) (1,0%) Simptomatik təkrarlanan 14 28 DVT (0,8%) (1,6%) Simptomatik PE ve DVT 1 0 (0,1%) Ölümcül PE/ PE istisna 4 6 edilməyən ölüm (0,2%) (0,3%) Böyük və ya klinik əhəmiyyəti 139 138 böyük olmayan qanaxma (8,1%) (8,1%) Böyük qanaxma hadisəsi 14 20 (0,8%) (1,2%) a) 3 həftə ərzində gündə iki dəfə 15 mq rivaroksaban, sonra gündə bir dəfə 20 mq. b) Ən az 5 gün KVA ilə üst-üstə düşən və sonra VKA-nın izlədiyi enoksaparin. *p:<0,0001 (əvvəlcədən təyin olunmuş 2,0 HR-ə bərabər aktivlik), p=0,076 (üstünlük) HR: 0,68 (0,44-1,04). Einstein PE tədqiqatında (bax. Cədvəl 3), rivaroksabanın birincili effektivlik nəticəsində enoksaparin/KVA ilə eyni dərəcədə effektiv olduğu göstərildi (p=0,0026 (bərabər effektivlik testi); HR:1,123 (0,749 – 1,684)). Əvvəlcədən təyin edilmiş xalis klinik fayda (birincili effektivlik nəticəsi və böyük qanaxma hadisələri) 0,849 HR ilə bildirildi ((95% Eİ: 0,633-1,139), nominal p dəyəri p=0,275). BNN dəyərləri, 215 günlük ortalama müalicə müddətində müddətin ortalama 63%-i ilə terapevtik aralıq daxilindədir və 3, 6 və 12 aylıq nəzərdə tutulan müalicə müddəti qruplarında sırasıyla müddətin 57%, 62% və 65%-i olmuşdur. Enoksaparin/KVA qrupunda bərabər ölçülü üçdə birlik dilimlərdə orta mərkəz TTR (2,0-3,0-lik Hədəf BNN Aralığında zaman) səviyyəsi və təkrarlanan VTE halları arasında arasında aydın bir əlaqə tapılmadı (qarşılıqlı təsirdə p=0,082). Mərkəzə nisbətən ən yüksək üçdə birlik dilimdə, varfarinlə müqayisədə rivaroksaban ilə HR 0,642 (95% Eİ: 0,277-1,484) oldu. Birincili təhlükəsizlik nəticəsi üçün baş verən hadisələrin baş vermə sıxlığı (böyük və ya klinik baxımdan əhəmiyyətli böyük olmayan qanaxma hadisələri), rivaroksaban müalicə qrupunda (10,3% (249/2412)) enoksaparin/ KVA müalicə qrupu (11,4% (274/2405)) ilə müqayisədə biraz daha aşağı oldu. İkincili təhlükəsizlik nəticəsi üçün hadisələr (böyük qanaxma hadisələri), rivaroksaban qrupunda (1,1% (26/2412)), 0,493 HR ilə (95% Eİ: 0,308-0,789) enoksaparin/KVA qrupu (0,2% (52/2405)) ilə müqayisədə ondan biraz daha aşağı oldu. Cədvəl 3: Mərhələ III EINSTEIN PE tədqiqatının effektivlik və təhlükəsizlik nəticələri Tədqiqatda iştirak edən Kəskin simptomatik pulmonar emboliyalı 4832 xəstə populyasiya a b Rivaroksaban Enoksaparin/VKA Müalicənin dozası və müddəti 3, 6 və 12 ay 3, 6 ya da 12 ay N=2419 N=2413 Simptomatik təkrarlanan 50 44 (2,1%) (1,8%)VTE* Simptomatik təkrarlanan PE 23 20 (1,0%) (0,8%) Simptomatik təkrarlanan 18 17 (0,7%) (0,7%)DVT Simptomatik PE ve DVT 0 2 (<0,1%) Ölümcül PE/ PE-nin istisna 11 7 (0,5%) (0,3%)edilmədiyi ölüm Böyük və ya klinik əhəmiyyətli 249 274 böyük olmayan qanaxma (10,3%) (11,4%) Böyük qanaxma hadisəsi 26 52 (1,1%) (2,2%) a) 3 həftə ərzində gündə iki dəfə 15 mq, sonra gündə bir dəfə 20 mq rivaroksaban. b) Ən az 5 gün ərzində KVA ilə üst-üstə düşən və KVA-nın izlədiyi enoksaparin. *p<0,0026 (əvvəllər göstərilmiş 2,0-lik HR ilə bərabər effektivlik), HR: 1,123 (0,749-1,684). Einstein DVT və PE tədqiqat nəticələrinin əvvəlcədən təyin edilmiş təhlili aparılmışdır (Cədvəl 4-ya baxın). Cədvəl 4: Faza III EINSTEIN DVT və EINSTEIN PE sınaqlarının toplanmış analizində effektivlik və təhlükəsizlik nəticələri Tədqiqatda iştirak edən Kəskin simptomatik dərin venaların trombozu ya da populyasiya pulmonar emboliyalı 8281 xəstə a b Rivaroksaban Enoksaparin/ VKA Müalicənin dozası və 3,6 ve 12 ay 3,6 ya da 12 ay müddəti N=4150 N=4131 Simptomatik təkrarlanan 86 95 VTE* (2,1%) (2,3%) Simptomatik təkrarlanan PE 43 38 (1,0%) (0,9%) Simptomatik təkrarlanan 32 45 DVT (0,8%) (1,1%) Simptomatik PE ve DVT 1 2 (<0,1%) (<0,1%) Ölümcül PE/ PE istisna 15 13 (0,4%) (0,3%)olunmayan ölüm 388 412 Böyük və ya klinik (9,4%) (10,0%) əhəmiyyətli böyük olmayan qanaxma 40 72 Böyük qanaxma hadisəsi (1,0%) (1,7%) a) 3 həftə ərzində gündə iki dəfə 15 mq, sonra gündə bir dəfə 20 mq rivaroksaban. b) Ən az 5 gün KVA ilə üst-üstə düşən və KVA-nın izlədiyi enoksaparin. *p <0,0001 (əvvəlcədən təyin olunan 1,75 HR-ə bərabər effektivlik); HR: 0,886 (0,661-1,186). Toplanmış analizin əvvəlcədən təyin edilmiş xalis klinik faydası (birincili effektivlik nəticəsi və böyük qanaxma hadisələri) 0,771 HR ((95% Eİ: 0,614-0,967), nominal p-dəyəri p=0,0244) olaraq bildirildi. Einstein Extension tədqiqatında (bax. Cədvəl 5), rivaroksaban birincili və ikincili effektivlik nəticələrinə görə plasebodan üstün oldu. Birincili təhlükəsizlik nəticəsində (böyük qanaxma hadisələri), rivaroksabanın gündə bir dəfə 20 mq dozası ilə müalicə olunan xəstələrdə plasebo ilə müqayisədə say baxımından əhəmiyyətsiz daha yüksək hadisə nisbəti müşahidə edildi. İkincili təhlükəsizlik nəticəsi (böyük və ya klinik baxımdan əhəmiyyətli böyük olmayan qanaxma hadisələri) gündə bir dəfə rivaroksaban 20 mq ilə müalicə olunan xəstələrdə plasebo ilə müqayisədə daha yüksək göstəricilər göstərdi. Cədvəl 5: Faza III Einstein Extension tədqiqatının effektivlik və təhlükəsizlik nəticələri Tədqiqatda iştirak edən Təkrarlanan tromboembolizmin qarşısının alınması və populyasiya müalicəsi üçün 1197 xəstə a PlaseboRivaroksaban Müalicənin dozası və müddəti 6 və ya 12 ay6 və ya 12 ay N=594N=602 Simptomatik təkrarlanan 8 42 VTE* (1,3%) (7,1%) Simptomatik təkrarlanan PE 2 13 (0,3%) (2,2%) Simptomatik təkrarlanan 5 31 DVT (0,8%) (5,2%) Ölümcül PE/ PE-nın istisna 1 1 edilmədiyi ölüm (1,3%) (7,1%) Böyük qanaxma hadisələri 4 0 (0,7%) (0,0%) Klinik əhəmiyyətli böyük 32 7 olmayan qanaxma (5,4%) (1,2%) a) Gündə bir dəfə 20 mq rivaroksaban. *p<0,0001 (üstünlük); HR: 0,185 (0,087-0,393). Einstein Choice tədqiqatında (bax. Cədvəl 6), rivaroksaban 20 mq və 10 mq-ın hər ikisi birincili effektivlik nəticəsinə görə 100 mq asetilsalisil turşusundan üstün oldu. Birincili təhlükəsizlik nəticəsi (əhəmiyyətli qanaxma hadisələri), gündə 100 mq asetilsalisil turşusu ilə müqayisədə gündə bir dəfə 20 mq və 10 mq rivaroksaban ilə müalicə olunan xəstələrdə oxşar oldu. Cədvəl 6: Faza III Einstein Choice tədqiqatının effektivlik və təhlükəsizlik nəticələri Tədqiqatda iştirak Təkrarlanan venoz tromboembolizmin qarşısının alınması ve edən populyasiya davamlı müalicəsi üçün 3396 xəstə Günde bir dəfə Günde bir dəfə Günde bir dəfə ASA Müalicə dozası rivaroksaban 20 mq rivaroksaban 10 mq 100 mq N=1107 N=1127 N=1131 Müalicə müddəti 349 [189-362] 353 [190-362] 350 [186-362] medianı gün gün gün Simptomatik 17 13 50 təkrarlanan VTE (1,5%)* (1,2%)** (4,4%) Simptomatik 6 6 19 təkrarlanan PE (0,5%) (0,5%) (1,7%) Simptomatik 9 8 30 təkrarlanan DVT (0,8%) (0,7%) (2,7%) Ölümcül PE/ PE 2 0 2 istisna edilməyən (0,2%) (0,0%) (0,2%) ölüm/ ölüm Simptomatik 19 18 56 təkrarlanan VTE, (1,7%) (1,6%) (5,0%) Mİ, insult veya MSS ilə əlaqəli olmayan sistem emboliya Böyük qanaxma 6 5 3 hadisələri (0,5%) (0,4%) (0,3%) Klinik əhəmiyyətli böyük olmayan 30 22 20 qanaxma (2,7) (2,0) (1,8) Simptomatik təkrarlanan VTE və 23 17 53 + ++ (2,1%) (1,5%) (4,7%) ya böyük qanaxma (xalis klinik fayda) *p <0,01 (üstünlük) gündə bir dəfə ASA 100 mq ilə müqayisədə gündə bir dəfə rivaroksaban 20 mq; HR = 0,34 (0,20-0,59) **p <0,01 (üstünlük) gündə bir dəfə ASA 100 mq ilə müqayisədə rivaroksaban gündə 10 mq; HR = 0,26 (0,14-0,47) + Gündə bir dəfə ASA 100 mq ilə müqayisədə gündə bir dəfə 20 mq rivaroksaban; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominal) ++ Gündə bir dəfə ASA 100 mq ilə müqayisədə gündə bir dəfə 10 mq rivaroksaban; HR=0,32 (0,18-0,55), p <0,0001 (nominal). Faza III EINSTEIN proqramına əlavə olaraq, təkrarlanan VTE, böyük qanaxma və ölüm daxil olan mərkəzi nəticə qərarı ilə perspektivli, invaziv olmayan, açıq etiketli bir kohort tədqiqatı (XALIA) aparıldı. Kəskin DVT olan 5142 xəstə, klinik praktikada standart antikoaqulyant müalicəsi ilə müqayisədə rivaroksabanın uzunmüddətli təhlükəsizliyini araşdırmaq üçün qeydiyyata alındı. Rivaroksabanın əsas qanaxma, təkrarlanan VTE və bütün səbəblərdən ölüm nisbəti müvafiq olaraq 0,7%, 1,4% və 0,5% -dir. Yaş, xərçəng və böyrək çatışmazlığı da daxil olmaqla xəstənin ilkin xüsusiyyətlərində fərqlər mövcuddur. Rivaroksabanın böyük qanaxma, təkrarlanan VTE və bütün səbəblərdən olan ölümdə baxım standartı ilə müqayisədə tənzimlənmiş HR, müvafiq olaraq 0,77 (95% Eİ 0,40-1,50), 0,91 (95% Eİ 0,54-1,54) və 0,51 (95% Eİ 0,24-1,07) oldu. Klinik təcrübədəki bu nəticələr, bu göstərişlərdəki müəyyən edilmiş təhlükəsizlik profili ilə uyğundur. Yüksək risk daşıyan üçlü müsbət antifosfolipid sindromlu xəstələr Tədqiqatçı tərəfindən dəstəklənən randomizə, açıq etiketli, çox mərkəzli bir araşdırmada, kor sonlanma nöqtəsi qərar vermə yanaşma tərzi istifadə edilərək, tromboz tarixi ilə antifosfolipid sindromu diaqnozu olan və tromboembolik hadisələr baxımından yüksək risk daşıyan (lupus antikoaqulyant, antikardiolipin anticisimləri və anti-beta 2-qlikoprotein I anticisimləri şəklində 3 fosfolipid testi müsbət olan xəstələrdə) xəstələrdə, rivaroksaban və varfarin müqayisə edildi. Bu tədqiqat, rivaroksaban qolundakı xəstələrdə çox sayda hadisələr baş verdiyinə görə 120 xəstə qəbul edildikdən sonra erkən müddətdə dayandırıldı. Orta izləmə müddəti 569 gündür. Əlli doqquz xəstə 20 mq rivaroksaban (kreatinin klirensi <50 ml/dəq olan xəstələr üçün 15 mq) və 61 xəstə varfarin (BNN 2,0-3,0) qəbul etmək üçün randomizə edildi. Rivaroksaban müalicəsinə randomizə olunmuş xəstələrin 12%-də tromboembolik hadisələr müşahidə edildi (4 işemik insult və 3 miokard infarktı). Varfarin müalicəsinə randomizə edilən xəstələrdə heç bir hadisə bildirilmədi. Rivaroksaban qrupunda 4 xəstədə (7%) və varfarin qrupunda 2 xəstədə (3%) böyük qanaxma baş verdi. Farmakokinetikası Absorbsiyası Tabletin qəbulundan sonra rivaroksaban sürətlə əmilir və 2-4 saat ərzində maksimum konsentrasiyası (Cmax) müşahidə edilir. Rivaroksabanın oral absorbsiyası demək olar ki, tamdır və oral biomənimsənilməsi 2,5 mq və 10 mq dozada aclıq/toxluq vəziyyətdən asılı olmayaraq yüksəkdir (80%-100%). Yeməklə qəbulu, 10 mq dozada rivaroksabanın C və AUC dəyərinə təsir etmir. Rivaroksaban 2,5 mq və 10 mqmax tabletlər yeməklə birlikdə və ya ayrı qəbul oluna bilər. Rivaroksabanın farmakokinetikası, aclıq vəziyyətində gündə bir dəfə qəbul olunan təxminən 15 mq dozaya qədər demək olar ki, xəttidir. Yüksək dozalarda, rivaroksaban, artan dozaya uyğun olaraq azalan absorbsiya nisbəti, azalan biomənimsənilməyə müvafiq məhdud absorbsiya nümayiş etdirir. Bu vəziyyət, toxluq vəziyyəti ilə müqayisədə aclıq halında özünü daha aydın göstərir. Rivaroksabanın farmakokinetikasında dəyişiklik, dərmən vasitəsinin təsirində dəyişkənliyin yüksək olduğu əməliyyat günü və ondan bir gün sonra xaricində fərdlər arası 30-40% dəyişkənlik ilə orta dərəcədədir. Rivaroksabanın sorulması preparatın mədə-bağırsaq traktından xaric olunma sahəsindən asılıdır. Rivaroksaban qranulları nazik bağırsağın proksimal şöbələrindən xaric olduğu zaman tabletlərlə müqayisədə AUC və C dəyəri 29% və 56% azalmışdır. Preparat nazik bağırsağın distalmax şöbələrindən və ya yoğun bağırsaqdan xaric olduğu zaman məruziyyət daha da azalır. Rivaroksabanın mədənin distal hissəsinə yeridilməsinə yol vermək olmaz, belə ki, bu, absorbsiya səviyyəsinin və bununla əlaqədar olaraq preparatın təsirinin aşağı düşməsinə gətirib çıxara bilər. Alma püresi ilə qarışdırılaraq peroral tətbiq edilən və ya suda həll edilərək suspenziya şəkildə mədə zondu vasitəsilə yeridilən 20 mq rivaroksaban tablet və bütöv tablet ilə bənzər biomənimsənilmə (AUC və C ) əldə edildi. Rivaroksabanın əvvəlcədən bilinən, dozamax proporsiyalı farmakokinetika profilini nəzərə alaraq, bu tədqiqatda əldə edilən biomənimsənilmə göstəricisi, çox güman ki, rivaroksabanın daha aşağı dozalarına da keçərlidir. Paylanması İnsan orqanizmində rivaroksabanın plazmanın zülalları ilə bağlanması təxminən 92-95%-dir, bu zaman zərdab albumini əsas bağlayıcı komponent rolunu oynayır. Paylanma həcmi təxminən 50 l təşkil edir (orta dərəcə). Biotransformasiyası İstifadə olunan rivaroksaban dozasının təxminən 2/3 hissəsi metabolik deqradasiyaya məruz qalır. Eliminasiyası Deqradasiyaya uğramış hissənin yarısı böyrək, digər yarısı nəcislə xaric olur. Tətbiq edilən dozanın qalan 1/3-i əsasən renal ifraz yolu ilə birbaşa böyrəklə xaric olur və sidikdə dəyişməz aktiv maddə şəklində tapılır. Rivaroksaban CYP3A4, CYP2J2 və CYP-dən asılı olmayan mexanizmlərlə metabolizə olunur. Morfolinon hissəsinin oksidləşdirici deqradasiyası və amid bağlarının hidrolizi əsas biotransformasiya sahələridir. İn vitro tədqiqatlara əsasən rivaroksaban P-gp (P-qlikoprotein) və Bcrp (döş xərçənginə qarşı müqavimət zülalı) daşıyıcı zülalların bir substratıdır. Dəyişməmiş rivaroksaban insan plazmasındakı ən vacib birləşmədir, qan dövranında böyük və ya aktiv metabolit tapılmır. Təxminən 10 l/saat-lıq sistem klirens ilə rivaroksaban aşağı klirensli preparat kimi təsnif edilə bilər. 1 mq dozanın venadaxili yeridilməsindən sonra, yarımxaricolma dövrü təxminən 4,5 saatdır. Peroral istifadədən sonra eliminasiya məhdud absorbsiya dərəcəsi ilə əlaqələndirilir. Rivaroksabanın plazmadan eliminasiyası gənc fərdlərdə 5-9 saat, yaşlılarda 11-13 saatlıq terminal yarımparçalanma dövrü ilə həyata keçir. Xəttilik /Qeyri-xəttilik Rivaroksabanın farmakokinetikası gündə bir dəfə ac vəziyyətdə qəbul edilən təxminən 15 mq-a qədər dozada xətti olur. Yüksək dozalarda, rivaroksaban, artan dozaya uyğun olaraq azalan absorbsiya nisbəti, azalan biomənimsənilməyə müvafiq məhdud absorbsiya nümayiş etdirir. Bu vəziyyət, toxluq vəziyyəti ilə müqayisədə aclıq halında özünü daha aydın göstərir. Pasiyentlərdə spesifik xüsusiyyətlər Geriatrik populyasiya Yaşlı xəstələr, təməl olaraq aşağı (gözəçarpan) ümumi və renal klirenslə əlaqədar olaraq təxminən 1,5 qat yüksək ortalama AUC dəyərləri ilə gənc xəstələrdən daha yüksək plazma konsentrasiyası nümayiş etdirir. Dozada düzəlişə ehtiyac yoxdur. Cins Kişi və qadın xəstələr arasında farmakokinetik və farmakodinamik xüsusiyyətlərdə klinik cəhətdən gözəçarpan bir fərq yoxdur. Fərqli çəki kateqoriyaları Bədənin ağırlığı (<50 kq və ya >120 kq), rivaroksabanın plazma konsentrasiyalarına cüzi (25%- dən az) təsir göstərir. Dozada düzəlişə ehtiyac yoxdur. Uşaqlar və yeniyetmələr Təhlükəsizlik və effektivliyi 18 yaşınadək uşaqlarda və yeniyetmələrdə təsbit edilməyib. Etnik fərqlər Qafqaz, Afro-Amerikalı, Latın kökənli, Yapon və ya Çinli xəstələrdə preparatın farmakokinetikası və farmakodinamikası ilə əlaqəli klinik baxımdan etnik fərqlər müşahidə edilmədi. Qaraciyər çatışmazlığı Yüngül qaraciyər çatışmazlığı olan sirroz xəstələrində (Çayld Pug A) rivaroksabanın farmakokinetikasında az qala sağlam nəzarət qrupu ilə müqayisə ediləcək qədər kiçik dəyişikliklər müşahidə edildi (rivaroksabanın AUC dəyərində ortalama 1,2 qat artım). Orta dərəcəli qaraciyər çatışmazlığı olan sirroz xəstələrində (Çayld Pug B), rivaroksabanın orta AUC dəyəri sağlam könüllülərə nisbətən 2,3 dəfə olmaqla əhəmiyyətli dərəcə artmışdır. Sərbəst AUC dəyəri 2,6 dəfə artdı. Bu xəstələrdə, orta dərəcədə böyrək çatışmazlığı olan xəstələrə bənzər şəkildə, rivaroksabanın böyrək eliminasiyası azaldı. Ciddi qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələr haqqında məlumat yoxdur. Orta dərəcədə qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələrdə sağlam könüllülərlə müqayisədə Xa faktorunun fəaliyyətinin inhibəsi 2,6 dəfə artmışdır. Eynilə, PT uzanması 2,1 dəfə artdı. Orta dərəcədə qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələr rivaroksabana daha həssasdır. Bu, konsentrasiya ilə PT arasında daha sürətli bir FD /FK əlaqəsi ilə nəticələnir. Rivoksar, koaqulopatiya ilə əlaqəli qaraciyər xəstələrində və Çayld Pug B və C təsnifatlı sirrozlu xəstələri daxil olmaqla, kliniki baxımdan əhəmiyyətli qanaxma riski olan xəstələrdə əks göstərişdir. Böyrək çatışmazlığı Kreatinin klirensinin ölçülməsi ilə qiymətləndirilən böyrək funksiyasının azalmasından asılı olaraq rivaroksaban məruziyyətində artım müşahidə edilir. Yüngül (kreatinin klirensi: 50-80 ml/dəq), orta (kreatinin klirensi: 30-49 ml/dəq) və ya ciddi (kreatinin klirensi:15-29 ml/dəq) böyrək çatışmazlığı olan şəxslərdə rivaroksabanın plazma konsentrasiyaları (AUC) müvafiq olaraq 1,4, 1,5 və 1,6 dəfə artıb. Farmakodinamik təsirlərdə müvafiq artımlar daha qabarıqdır. Yüngül, orta və ya ciddi böyrək çatışmazlığı olan şəxslərdə faktor Xa aktivliyinin ümumi inhibəsi, sağlam könüllülərlə müqayisədə müvafiq olaraq 1,5, 1,9 və 2,0 dəfə artdı; Eynilə, PT uzanması sırasıyla 1,3, 2,2 və 2,4 dəfə artdı. Kreatinin klirensi <15 ml/dəq olan xəstələrdə məlumat yoxdur. Plazma zülalları ilə yüksək dərəcədə bağlandığına görə rivaroksabanın dializ ilə təmizlənməsi gözlənilmir. Bu preparatın kreatinin klirensi <15 ml/dəq olan xəstələrdə istifadəsi tövsiyə edilmir. Rivaroksaban kreatinin klirensi 15-29 ml/dəq olan ağır böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə olunmalıdır (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax). Xəstələrdə farmakokinetik məlumatlar VTE-nin qarşısının almaq üçün gündə bir dəfə 10 mq rivaroksaban qəbul edən xəstələrdə, dozadan 2-4 saat sonra və təxminən 24 saat sonra (təxminən doza aralığında maksimum və minimum konsentrasiyalarını təmsil edər) geometrik orta konsentrasiyası müvafiq olaraq (90% proqnozlaşdırılan interval), 101 (7-273) və 14 (4-51) mikrogram/l olmuşdur. Farmakokinetik/farmakodinamik əlaqə Rivaroksabanın plazma konsentrasiyası ilə bir çox FD sonlanma nöqtələri (Faktor Xa inhibəsi, PT, aPTT, Heptest) arasında farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) əlaqələr geniş aralıqda dozaların (gündə iki dəfə 5-30 mq) istifadəsindən sonra qiymətləndirildi. Rivaroksaban və Xa faktorunun aktivliyi arasındakı əlaqə ən yaxşı E modeli ilə izahmax edilmişdir. PT üçün xətti kəsişmə modeli ümumiyyətlə məlumatları daha yaxşı izah etdi. İstifadə olunan müxtəlif PT reaktivlərindən asılı olaraq maillik əhəmiyyətli dərəcədə fərqləndi. Neoplastin PT istifadə edildikdə, başlanğıc PT dəyəri təqribən 13 saniyə, maillik isə təxminən 3- 4 saniyə/(100 mkq/l) təşkil edir. II və III mərhələdə FK/FD analizlərinin nəticələri sağlam könüllülərdən alınan məlumatlarla uyğun gəldi. Xəstələrdə başlanğıc Faktor Xa və PT dəyərlərinin əməliyyatdan təsirlənməsi, konsentrasiya-PT əyrisində əməliyyatdan sonrakı gün və sabit vəziyyət arasında fərqlə nəticələndi. Klinikaya qədər təhlükəsizlik məlumatları Təhlükəsizlik farmakologiyası, tək dozalı toksiklik, genotoksiklik, fototoksiklik, kanserogen potensial və yuvenil toksikliyin konvensional tədqiqatlara əsaslanan klinik olmayan məlumatları insanlar üçün xüsusi bir təhlükə olmadığını ortaya çıxardı. Təkrarlanan dozaların toksiklik tədqiqatlarında müşahidə olunan təsirlər əsasən rivaroksabanın həddindən artıq farmakodinamik aktivliyindən qaynaqlanır. Siçovullarda, klinik əhəmiyyətli təsir səviyyələrində IgG və IgA plazma səviyyələrinin artdığı müşahidə edildi. Siçovullarda kişi və ya qadın fertilliyinə heç bir təsir müşahidə edilmədi. Heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlar, rivaroksabanın farmakoloji təsiri ilə əlaqəli reproduktiv toksiklik göstərdi (məsələn, hemorragik ağırlaşmalar). Klinik əhəmiyyətli plazma konsentrasiyalarında embrio-fetal toksiklik (implantasiya sonrası itki, geriləmiş/irəliləmiş ossifikasiya, qaraciyərdə çoxsaylı açıq rəngli nöqtələr) və yayılmış malformasiya hallarının artması ilə plasentada dəyişikliklər müşahidə edildi. Siçanlarda aparılan prenatal və postnatal tədqiqatlarda, analarda toksiki dozaların istifadəsinin uşağın sağqalma qabiliyyətində azalmaya səbəb olduğu müşahidə edildi.

İstifadəsinə göstərişlər

Rivoksar aşağı ətraflarda irimiqyaslı ortopedik əməliyyat keçirən xəstələrdə venoz tromboembolizmin (VTE) qarşısının alınması üçün göstərişdir. Rivoksar dərin venaların trombozunun (DVT) müalicəsi və təkrarlanan DVT və Pulmonar Emboliyanın (PE) qarşısının alınması üçün göstərişdir. Rivoksar böyük xəstələrdə Pulmonar Emboliyanın (PE) müalicəsi və təkrarlanan PE və DVT-nin qarşısının alınması üçün göstərişdir.

Əks göstərişlər

Rivoksar preparatının istifadəsi aşağıdakı pasiyentlərdə əks göstərişdir. • rivaroksabana və ya preparatın köməkçi maddələrinə qarşı yüksək həssaslıq; • kilinik əhəmiyyətli aktiv qanaxmaları olan pasiyentlər; • mövcud və ya son dövrlərdə keçirilmiş mədə-bağırsaq xorası, yüksək qanaxma riskli bədxassəli neoplazma, son dövrlərdə baş verən beyin və ya onurğa beyni zədələnməsi, yeni keçirilmiş beyin, onurğa beyni və ya oftalmoloji əməliyyat, yaxın zamanlarda baş verən kəllədaxili qanaxma, bilinən və ya şübhəli ezofageal varislər, arteriovenoz malformasiyalar, vaskulyar anevrizmalar və ya böyük intraspinal və ya intraserebral vaskulyar anomaliyalar kimi böyük qanaxma riski yaradan lezyonlar və hallar; • Açıq bir mərkəzi venoz və ya arterial kateterin açıq qalması üçün tələb olunan dozalarda fraksiya edilməmiş heparinin (UFH) istifadə edildiyi hallar və ya antikoaqulyant müalicədə keçid edilən xüsusi şərtlərdə xaricində başqa hər hansı bir antikoaqulyant preparatla eyni zamanda [məsələn, UFH, aşağı molekulyar ağırlıqlı heparinlər (enoksaparin, dalteparin və s.), heparin törəmələri (fondaparinuks və s.), oral antikoaqulyantlar (varfarin, apiksaban, dabiqatran, eteksilat edoksaban və s.)] müalicə; • Çayld Pug təsnifatına əsasən B və C sinifli sirroz xəstələri daxil olmaqla, koaqulopatiya və klinik əhəmiyyətli qanaxma riski ilə əlaqəli qaraciyər xəstəliyi; • hamiləlik və laktasiya dövrü.

Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri

Müalicə müddətində antikoaqulyasion istifadəyə uyğun klinik nəzarət tövsiyə olunur. Qanaxma riski Digər antikoaqulyantlarda olduğu kimi, Rivoksar qəbul edən xəstələr də qanaxma əlamətlərinə görə diqqətlə müşahidə edilməlidir. Qanaxma riskinın artdığı hallarda ehtiyatla istifadə edilməsi tövsiyə olunur. Şiddətli qanaxma baş verərsə, Rivoksar preparatının istifadəsi dayandırılmalıdır. Klinik tədqiqatlarda mukozal qanaxmalar (epistaksis, diş əti qanamaları, mədə-bağırsaq qanamaları, menstrual qanaxmanın artması və ya anormal vaginal qanaxma daxil olmaqla genitourinar qanaxma kimi) və anemiya, KVA müalicəsi ilə müqayisə edildikdə uzunmüddətli rivaroksabanla müalicədə daha çox rast gəlinib. Buna görə də, yetərli kliniki nəzarətə əlavə olaraq, hemoqlobin/hematokrit ədədinin qiymətləndirilməsi üçün laborator testlər gizli qanaxmanın aşkarlanması və əhəmiyyətli qanaxmanın klinik əhəmiyyətini təyin etmək üçün əvəzsiz ola bilər. Aşağıda detallı şəkildə izah edildiyi kimi, bir çox alt qrup xəstələr yüksək qanaxma riski altındadır. Bu xəstələr müalicə başladıqdan sonra qanaxma fəsadları və anemiya əlamətləri və simptomlarına görə diqqətlə izlənilməlidir (“Əlavə təsirləri” bölməsinə bax). Qalça və ya diz oynağının dəyişdirilməsi əməliyyatından sonra VTE-nın qarşısını Rivoksar qəbul edən xəstələrin müntəzəm fiziki müayinəsi, cərrahi yara drenajının yaxından müşahidəsi və dövri hemoqlobin dəyərinin testləri ilə almaq olar. Hemoqlobin dəyərində və ya qan təzyiqində açıqlanmayan bir enmə varsa, qanaxma yeri axtarılmalıdır. Rivaroksabanla müalicə rutin monitorinq tələb etməsə də, kalibrlənmiş anti-faktor Xa kəmiyyət testi ilə ölçülən rivaroksaban səviyyələri, rivaroksabanın təsirinə məruzqalma ilə bağlı məlumatların doza həddinin aşılması və təcili cərrahiyyə kimi klinik qərarlara kömək edə biləcəyi müstəsna hallarda faydalı ola bilər (“Farmakodinamikası” və Farmakokinetikası” bölmələrinə bax). Böyrək çatışmazlığı Ciddi böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə (kreatinin klirensi <30 ml/dəq) rivaroksabanın plazmada səviyyəsi əhəmiyyətli dərəcədə (ortalama 1,6 qat), yüksələ bilər bu da qanaxma riskinin artmasına səbəb ola bilər. Rivoksar, kreatinin klirensi 15-29 ml/dəq olan xəstələrdə ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Kreatinin klirensi <15 ml/dəq olan xəstələrdə rivaroksabanın istifadəsi tövsiyə edilmir (“İstifadə qaydası və dozası” və “Farmakokinetikası” bölmələrinə bax). Rivoksar eyni zamanda rivaroksabanın plazma konsentrasiyasını artıran digər dərman vasitələrini qəbul edən orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə (kreatinin klirensi 30-49 ml/dəq) ehtiyatla istifadə olunmalıdır (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsinə bax). Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsirlər Azol-antifunqallar (məsələn, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol və posakonazol) və ya İİV proteaza inhibitorları ilə (məsələn, ritonavir) eyni zamanda sistem müalicə alan xəstələrdə Rivoksar preparatının istifadəsi tövsiyə edilmir. Bu aktiv maddələr həm CYP3A4, həm də P-gp- nin güclü inhibitorlarıdır. Bu səbəbdən, bu dərman vasitələri rivaroksabanın plazma konsentrasiyasını klinik cəhətdən əhəmiyyətli dərəcədə artıra bilər (ortalama 2,6 qat) ki, bu da qanaxma riskinin artmasına səbəb ola bilər (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsinə bax). Xəstələri qeyri-steroid iltihab əleyhinə preparatlar (QSİƏP), asetilsalisil turşusu, antiaqreqant vasitələr və ya selektiv serotonin gerialım inhibitorları (SSGİ) və ya serotonin norepinefrin gerialım inhibitorları (SNGİ) kimi hemostaza təsir edən dərman vasitələri ilə eyni vaxtda müalicə edərkən diqqətli olmaq lazımdır. Ulserativ mədə-bağırsaq xəstəliyi riski olan xəstələrdə uyğun profilaktik müalicə nəzərdən keçirilə bilər (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsinə bax). Qanaxmanın digər risk faktorları Rivaroksaban, digər antitrombotiklər kimi, qanaxma riskinin artdığı aşağıdakı hallarda diqqətlə istifadə edilməlidir: • Anadangəlmə və ya qazanılmış qanaxma pozğunluqları • Nəzarətsiz ciddi arterial hipertoniya • Aktiv xora olmadan potensial qanaxma fəsadlarına səbəb ola biləcək digər mədə-bağırsaq xəstəlikləri (iltihabi bağırsaq xəstəliyi, ezofagit, qastrit və qastroezofageal refluks xəstəliyi) • Vaskulyar retinopatiya • Bronxoektaziya və ya anamnezdə pulmonar qanaxma Protez ürək qapaqları olan xəstələr Rivaroksaban son zamanlarda transkateter aorta qapağının dəyişdirilməsi (TAQD) əməliyyatı olunmuş xəstələrdə tromboprofilaktika üçün istifadə edilməməlidir. Protez ürək qapaqcıqları olan xəstələrdə rivaroksabanın təhlükəsizliyi və effektivliyi öyrənilməyib. Bu səbəbdən rivaroksabanın bu populyasiyada kifayət qədər antikoaqulyasiyanı təmin etdiyini dəstəkləyən məlumat yoxdur. Bu xəstələrin Rivoksar ilə müalicəsi tövsiyə edilmir. Antifosfolipid sindromlu xəstələr Antifosfolipid sindromu və anamnezində tromboz olan xəstələrdə rivaroksaban daxil olmaqla birbaşa təsirli oral antikoaqulyantların (BTOA) istifadəsi tövsiyə edilmir. Xüsusilə üçlü pozitiv xəstələrdə (lupus antikoaqulyant, antikardiolipin anticismləri və anti-beta 2-qlikoprotein I anticisimləri) BTOA müalicəsi, vitamin K antaqonistləri ilə müalicəyə nisbətdə daha yüksək təkrarlanan trombotik hadisələrlə əlaqəli ola bilər. Qalça sınığı əməliyyatı Qalça sınığı əməliyyatı keçirən xəstələrdə Rivaroksaban effektivliyi və təhlükəsizliyi qiymətləndirmək üçün müdaxiləli klinik tədqiqatlarda tədqiq edilməmişdir. Hemodinamik cəhətdən qeyri-sabit PE xəstələri və ya tromboliz və ya pulmonar embolektomiya zəruriyyəti olan xəstələr Hemodinamik cəhətdən stabil olmayan və ya tromboliz və ya pulmonar embolektomiya tətbiqi düşünülən pulmonar emboliya olan xəstələrdə Rivoksar preparatının təhlükəsizliyi və effektivliyi müəyyən edilmədiyindən, bu kimi klinik vəziyyətlərdə Rivoksar preparatı fraksiya olunmamış (standart) heparinə alternativ olaraq tövsiyə edilmir. Spinal/epidural anesteziya və ya punksiya Neyroksial anesteziya (spinal/epidural anesteziya) və ya spinal/epidural punksiya tətbiq edildikdə, tromboembolik fəsadların qarşısını almaq üçün antitrombotik vasitələrlə müalicə olunan xəstələrdə uzunmüddətli və ya daimi ifliclə nəticələnə biləcək epidural və ya spinal hematomanın inkişaf riski vardır. Bu hadisələrin riski əməliyyatdan sonra daimi epidural kateterlərin istifadəsi zamanı ya da hemostaza təsir edən dərman vasitələrinin eyni zamanda istifadəsi ilə arta bilər. Bu risk travmatik və ya təkrarlanan epidural və ya spinal punksiya ilə də arta bilər. Nevroloji pozğunluğun əlamət və simptomlarının (məsələn, ayaqlarda hissiyatın itməsi və ya zəiflik, bağırsaqların və ya sidik kisəsinin disfunksiyaları) tez-tez izlənilməsi lazımdır. Əgər nevroloji pozğunluq aşkar edilərsə dərhal diaqnoz və müalicə tələb olunur. Antikoaqulyasiya olunmuş xəstələrdə və ya tromboprofilaktika üçün antikoaqulyasiya ediləcək xəstələrdə neyroaksial müdaxilədən əvvəl həkim fayda/risk nisbətini qiymətləndirməlidir. Rivaroksaban və neyroaksial (epidural/spinal) anesteziya və ya spinal punksiyanın eyni vaxtda istifadəsi ilə əlaqəli potensial qanaxma riskini azaltmaq üçün rivaroksabanın farmakokinetik profili nəzərdən keçirilməlidir. Rivaroksabanın antikoaqulyant təsirinin aşağı olduğu düşünüldükdə, epidural kateter və ya lumbar punksiya yerləşdirmək və ya çıxarmaq ən yaxşı şəkildə edilir (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax). Son rivaroksaban istifadəsindən ən az 18 saat keçməyincə epidural kateter çıxarılmamalıdır. Növbəti rivaroksabanın dozası kateter çıxarıldıqdan ən azı 6 saat sonra istifadə olunmalıdır. Travmatik punksiya baş verərsə, rivaroksabanın qəbulu 24 saat təxirə salınmalıdır. Elektiv qalça və diz oynağının dəyişdirilməsi əməliyyatı istisna olmaqla, invaziv prosedurlar və cərrahi müdaxilədən əvvəl və sonra doza tövsiyələri İnvaziv prosedur və ya cərrahi müdaxilə tələb olunduqda, mümkünsə və həkimin klinik qərarına əsasən Rivoksar 10 mq istifadəsi müdaxilədən ən az 24 saat əvvəl dayandırılmalıdır. Proseduru ertələmək mümkün deyilsə, müdaxilənin aktuallığına qarşı artan qanaxma riski qiymətləndirilməlidir. Rivoksar preparatının istifadəsinə, klinik vəziyyətin icazə verməsi və müalicə edən həkim tərəfindən yetərli hemostazın təmin edilməsi şərti ilə invaziv prosedurdan və ya cərrahi müdaxilədən sonra mümkün olan ən qısa müddətdə yenidən başlamaq lazımdır (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax). Geriatrik populyasiya Yaşlılarda hemorragik risk arta bilər (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax). Dermatoloji reaksiyalar Rivaroksabanın istifadəsi ilə əlaqədar postmarketinq təcrübədə Stivens-Conson sindromu/toksiki epidermal nekroliz və DRESS sindromu daxil olmaqla, ciddi dəri reaksiyaları bildirilmişdir (“Əlavə təsirləri” bölməsinə bax). Bu reaksiyaların ən böyük riski xəstələrdə müalicə müddətinin əvvəlində yaranır. Reaksiyanın başlanğıcı əksər hallarda müalicənin ilk həftələrində meydana gəlir. Şiddətli ciddi dəri səpkiləri (məsələn, yayılan, sıx və/və ya qabarcıqlanan) və ya selikli qişa lezyonları ilə əlaqəli başqa bir hiperhəssaslıq əlaməti ilk meydana gəldiyi vaxt rivaroksabanın istifadəsi dayandırılmalıdır. Köməkçi maddələr haqqında məlumat Rivoksar preparatının tərkibində laktoza vardır. Nadir irsi laktoza və ya qalaktoza intolerantlığı (Lapp laktaza çatışmazlığı və ya qlükoza-qalaktoza malabsorbsiyası) olan xəstələrin bu preparatı istifadə etməməsi lazımdır.

Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri

CYP3A4 və P-gp inhibitorları Rivaroksabanın ketokonazolla (gündə bir dəfə 400 mq) və ya ritonavirlə (gündə iki dəfə 600 mq) eyni vaxtda istifadəsi, farmakodinamik təsirlərdə qanaxma riskinə yol aça biləcək əhəmiyyətli artımla birlikdə, rivaroksabanın ortalama AUC dəyərində 2,6 dəfə/ 2,5 dəfə, C dəyərində 1,7max dəfə/1,6 dəfə artımla nəticələndi. Bu səbəbdən rivaroksabanın eyni zamanda ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol və posakonazol kimi azol antifunqallar və HİV proteaza inhibitorları ilə birlikdə sistem müalicə alan pasiyentlərdə istifadəsi məsləhət görülmür. Bu aktiv maddələr CYP3A4 və P-gp-nin güclü inhibitorlarıdır. CYP3A4 və ya P-gp kimi rivaroksabanın eliminasiya yollarından yalnız birini güclü şəkildə inhibə edən aktiv maddələrin, rivaroksabanın plazma konsentrasiyalarını daha az artırması gözlənilir. Məsələn, güclü CYP3A4 inhibitoru və orta dərəcədə P-gp inhibitoru sayılan klaritromisin (gündə iki dəfə 500 mq), rivaroksabanın orta AUC dəyərində 1,5 qat artıma və Cmax dəyərində 1,4 dəfə artıma səbəb olur. Klaritromisinlə qarşılıqlı təsirin əksər xəstələrdə klinik cəhətdən əhəmiyyətli olmamasına baxmayaraq, yüksək riskli xəstələrdə potensial olaraq əhəmiyyətli ola bilər. CYP3A4 və P-gp-ni orta dərəcədə inhibə edən eritromisin (gündə üç dəfə 500 mq), rivaroksabanın orta AUC və C dəyərində 1,3 qat artıma səbəb olur. Eritromisinlə qarşılıqlımax təsirin əksər pasiyentlərdə klinik cəhətdən əhəmiyyətli olmamasına baxmayaraq, yüksək riskli xəstələrdə potensial olaraq əhəmiyyətli ola bilər. Yüngül böyrək çatışmazlığı olan pasiyentlərdə eritromisin (gündə üç dəfə 500 mq) normal böyrək funksiyası olanlarla müqayisədə orta rivaroksaban AUC dəyərində 1,8 qat, Cmax dəyərində 1,6 qat artıma səbəb oldu. Eritromisin, normal böyrək funksiyası olanlarla müqayisədə orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı olanlarda orta rivaroksaban AUC dəyərində 2,0 dəfə və Cmax dəyərində 1,6 dəfə artıma səbəb oldu. Eritromisin böyrək çatışmazlığının təsirinə əlavə təsir göstərmişdir (bax “Bölmə 4.4 Xüsusi xəbərdarlıq və istifadə tədbirləri”). Orta dərəcəli CYP3A4 inhibitoru hesab edilən flukonazol (gündə bir dəfə 400 mq), orta rivaroksaban AUC dəyərində 1,4 dəfə və C dəyərində 1,3 dəfə artıma səbəb olur. Flukonazolmax ilə qarşılıqlı təsirin əksər xəstələrdə klinik cəhətdən əhəmiyyətli olmamasına baxmayaraq, yüksək riskli pasiyentlərdə potensial olaraq əhəmiyyətli ola bilər. Dronedaron ilə mövcud klinik məlumatların məhdudluğu nəzərə alınarsa, rivaroksabanla eyni vaxtda tətbiqinin qarşısını almaq lazımdır. Antikoaqulyantlar Enoksaparin (40 mq tək doza) və rivaroksabanın (10 mq tək doza) birgə istifadəsindən sonra pıxtalaşma testlərinə (PTZ, aPTT) əlavə təsir göstərmədən anti-faktor Xa aktivliyinə əlavə təsir müşahidə edildi. Enoksaparin, rivaroksabanın farmakokinetikasını təsir etmir. Qanaxma riskinin artmasına görə, digər antikoaqulyantlarla eyni zamanda müalicə alan pasiyentlərdə ehtiyatlı olmaq lazımdır. QSİƏP/ trombositlərin aqreqasiyasının inhibitorları Rivaroksabanın (15 mq) və 500 mq naproksenin eyni zamanda tətbiqindən sonra qanaxma müddətinin klinik cəhətdən əhəmiyyətli uzanması müşahidə edilmədi. Amma, daha bəlirgin farmakodinamik reaksiya verən şəxslər ola bilər. Rivaroksaban 500 mq asetilsalisil turşusu ilə eyni vaxtda tətbiq edildikdə klinik baxımdan heç bir farmakokinetik və ya farmakodinamik qarşılıqlı təsir müşahidə edilmədi. Klopidoqrel (300 mq yükləmə dozası, ardından 75 mq dəstək dozası) rivaroksabanla (15 mq) farmakokinetik qarşılıqlı təsir göstərmədi, lakin xəstələrin alt qrupunda qanaxma müddətində trombositlərin aqreqasiyası, P-selektin və ya GPIIb/IIIa reseptoru ilə əlaqəli olmayan artım müşahidə edildi. Pasiyentlər QSİƏP (asetilsalisil turşusu daxil olmaqla) və antiaqreqant vasitələrlə eyni zamanda müalicə aldıqda, diqqətli olmaq lazımdır, çünki bu dərman vasitələri qanaxma riskini artırır. SSGİ /SNGİ-lər Digər antikoaqulyantlarda olduğu kimi, trombositlərə təsirlərinə görə SSGİ və ya SNGİ-lərin eyni vaxtda istifadəsi zamanı xəstələrdə qanaxma riskinin artma ehtimalı var. Rivaroksaban klinik proqramda eyni vaxtda istifadə edildikdə, bütün müalicə qruplarında klinik və ya qeyri- major klinik əhəmiyyətli qanaxmaların sayca daha yüksək olduğu müşahidə edildi. Varfarin Xəstələrin vitamin K antaqonisti varfarindən (INR 2,0-3,0) rivaroksabana (20 mq) və ya rivaroksabandan (20 mq) varfarinə (INR 2,0-3,0) dəyişdirilməsi PTZ/INR (Neoplastin) testində gözləniləndən çox artıma səbəb oldu (12-ə qədər fərdi INR dəyərləri (müşahidə edilə bilər), əlavə olaraq aPTT, faktor Xa (Fxa) fəaliyyətinin inhibəsi və endogen trombin potensialında təsirlər də meydana gəldi. Dəyişiklik dövründə, rivaroksabanın farmakodinamik təsirlərini test etmək üçün, anti-faktor Xa aktivliyi, PiCT (Protrombinaza induksiyalı laxtalanma müddəti) və HepTest istifadə edilə bilər. Bu testlər varfarindən təsirlənmir. Varfarin kəsildikdən sonra 4-cü gündən etibarən bütün testlər (PTZ, aPTT, Faktor Xa aktivliyinin inhibəsi və ETP), yalnız rivaroksabanın təsirini əks etdirir. Dəyişiklik dövründə varfarinin farmakodinamik təsirlərini test etmək üçün, rivaroksabanın Cvadi (əvvəlki rivaroksabanın dozasından 24 saat sonra) dəyərində İNR ölçülə bilər. Bu nöqtə bu testin rivaroksabandan ən az təsirləndiyi yerdir. Varfarin və rivaroksaban arasında farmakokinetik qarşılıqlı təsir müşahidə edilmədi. CYP3A4 induktorları Rivaroksabanın güclü CYP3A4 induktoru olan rifampisinlə eyni vaxtda tətbiqi, ortalama rivaroksaban AUC dəyərində təxminən 50% azalma ilə farmakodinamik təsirlərdə paralel azalmaya səbəb olur. Rivaroksabanın digər güclü CYP3A4 induktorları ilə (məsələn, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital və ya St John’s wort (Hypericum perforatum)) eyni vaxtda istifadəsi də rivaroksabanın plazma konsentrasiyasının azalmasına səbəb ola bilər. Bu səbəbə görə pasiyent trombozun əlamətləri və simptomlarına görə yaxından izlənilmədiyi təqdirdə güclü CYP3A4 induktorları ilə eyni vaxtda tətbiq olunmamalıdır. Eyni zamanda tətbiq olunan digər müalicələr Rivaroksaban ilə midazolam (CYP3A4 substratı), diqoksin (P-qlikoprotein substratı), atorvastatin (CYP3A4 və P-gp substratı) və ya omeprazol (proton nasosu inhibitoru) arasında eyni vaxtda tətbiq edildikdə klinik əhəmiyyətli heç bir farmakokinetik və ya farmakodinamik qarşılıqlı təsir müşahidə edilmədi. Rivaroksaban, CYP3A4 kimi əsas CYP izoformlarını inhibə etmir və ya induksiya etmir. Qida qəbulu ilə klinik əhəmiyyətli digər qarşılıqlı təsir müşahidə edilməmişdir (“İstifadə qaydası və dozası” bölməsinə bax). Laborator parametrlər Rivoksar preparatının təsir mexanizminə uyğun gözlənildiyi kimi, laxtalanmanın parametr testləri (məsələn, PTZ, aPTT, Hep Test ) təsirlənir.

Hamiləlik və laktasiya dövründə istifadəsi

Ümumi tövsiyə Hamiləlik kateqoriyası: C Doğuş potensialı olan qadınlar/ Kontrasepsiya Uşaq doğurma potensialı olan qadınlar rivaroksabanla müalicə zamanı hamilə qalmaqdan çəkinməlidir. Hamiləlik Hamilə qadınlarda rivaroksabanın təhlükəsizliyi və effektivliyi məlum deyil. Heyvanlar üzərində aparılan tədqiqatlar reproduktiv toksikliyin olduğunu göstərdi. Mümkün reproduktiv toksiklik, təbii olaraq meydana gələn qanaxma riski və rivaroksabanın plasentaya keçdiyini göstərən məlumatlara görə Rivoksar hamiləlikdə əks göstərişdir. Laktasiya Rivaroksabanın laktasiya dövründə olan qadınlarda təhlükəsizliyi və effektivliyi məlum deyil. Heyvanlardan əldə edilən məlumatlar Rivoksarın südə xaric olduğunu göstərir. Bu səbəbdən rivaroksaban laktasiya dövründə əks göstərişdir. Süd verməyi dayandırmaq və ya müalicəni dayandırmaq/ müalicədən imtina etmək barədə qərar verilməlidir. Reproduktivlik/ Fertillik İnsanlarda fertilliyə təsirinə dair xüsusi araşdırma aparılmayıb. Siçanlarda kişi və qadın fertilliyi ilə bağlı bir tədqiqatda heç bir təsir müşahidə edilmədi. Nəqliyyat vasitələrini və digər potensial təhlükəli mexanizmləri idarəetmə qabiliyyətinə təsiri Rivoksarın nəqliyyat vasitələrini və digər potensial təhlükəli mexanizmləri idarəetmə qabiliyyətinə əhəmiyyətsiz təsiri var. Bayılma (tezliyi: bəzən) və başgicəllənmə (tezliyi: tez-tez) kimi əlavə təsirlər bildirilib. Bu əlavə təsirlərin müşahidə olunduğu pasiyentlər nəqliyyat vasitələri və digər potensial təhlükəli mexanizmlərdən istifadəni dayandırmalıdır.

İstifadə qaydası və dozası

Aşağı ətrafların irimiqyaslı ortopedik əməliyyatlarında VTE-nin qarşısının alınması Tövsiyə edilən doza gün 1 dəfə peroral qəbul edilən 10 mq-lıq rivaroksabandır. Hemostaz əldə edildiyi təqdirdə, ilk doza əməliyyatdan 6-10 saat sonra qəbul edilməlidir. Müalicə müddəti, xəstənin ortopedik cərrahiyyə növünə görə müəyyən edilən venoz tromboliz riskindən asılıdır. • Bud nahiyəsində aparılan irimiqyaslı əməliyyatdan sonra xəstələrə 5 həftə müalicə tövsiyə olunur. • Böyük diz əməliyyatından sonra xəstələrə 2 həftə müalicə tövsiyə olunur. Bir dozanın istifadəsi unudularsa, xəstə Rivoksar preparatını dərhal qəbul etməli və ertəsi gün preparatın həmişəki kimi gündə bir dəfə qəbuluna davam etməlidir. Dərin Venaların Trombozu (DVT) və Pulmonar Emboliya (PE) və təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısının alınmasında Kəskin DVT və PE-nin başlanğıc müalicəsi üçün tövsiyə olunan doza ilk üç həftə ərzində gündə iki dəfə 15 mq, ardınca müalicənin davamı və təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısını almaq üçün gündə bir dəfə 20 mq-dır. Müvəqqəti böyük risk faktorlarının (məsələn, yaxınlarda baş verən cərrahi əməliyyat və ya travma) tətiklədiyi DVT və ya PE olan xəstələrdə qısamüddətli müalicə (ən azı 3 ay) nəzərdən keçirilməlidir. Böyük daimi risk faktorları ilə əlaqəli olmayan tətiklənmiş DVT və ya PE olan, tətiklənməmiş DVT və ya PE ya da təkrarlanan DVT və ya PE tarixçəsi olan xəstələrdə uzunmüddətli müalicə düşünülməlidir. Təkrarlanan DVT və PE-nin uzunmüddətli profilaktika göstərişi varsa (DVT və ya PE müalicəsi başa çatdıqdan ən azı 6 ay sonra) tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 10 mq-dır. Mürəkkəb yanaşı xəstəlikləri olan və ya gündə bir dəfə 10 mq Rivoksar ilə uzunmüddətli müalicə alarkən təkrarlanan DVT və ya PE inkişaf edən xəstələr kimi təkrarlanan DVT və ya PE riski yüksək hesab edilən xəstələrdə də gündə bir dəfə Rivoksar 20 mq qəbulu düşünülməlidir. Müalicə müddəti və dozanın seçilməsi, qanaxma riskinə qarşı müalicənin faydası diqqətlə nəzərdən keçirildikdən sonra individual təyin edilməlidir. (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” bölməsinə bax). Zaman periodu Doza planı Toplam gündəlik doza Təkrarlanan DVT İlk 21 gün Gündə 2 dəfə 15 30 mq və PE-nin müalicəsi mq və qarşısının 22 gün sonra 20 mq alınması Gündə 1 dəfə 20 mq Təkrarlanan DVT Ən az 6 aylıq DVT və ya PE Gündə 1 dəfə 10 10 mq və ya 20 və PE-nin müalicəsinin mq və ya gündə 1 mq qarşısının alınması tamamlanmasından sonra dəfə 20 mq İstifadə qaydası Rivoksar peroral istifadə üçün nəzərdə tutulub. Tabletlər qida ilə birlikdə və ya ayrı qəbul edilə bilər (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” və “Farmakokinetikası” bölmələrinə bax). Tabletləri bütöv şəkildə uda bilməyən xəstələrdə Rivoksar tableti istifadədən dərhal əvvəl əzilib su və ya alma püresi ilə qarışdırılaraq ağızdan (peroral) qəbul edilə bilər. Ezilmiş Rivoksar tableti, zondun mədəyə düzgün yerləşdirildiyi təsdiqləndikdən sonra mədə borusu vasitəsilə də istifadə oluna bilər. Əzilmiş tablet mədə borusu vasitəsilə az miqdarda su içində istifadə olunmalı və sonra boru su ilə yuyulmalıdır (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax). Gündə iki dəfə 15 mq*lıq doza ilə müalicə mərhələsində (1-21-ci günlər) bir dozanın istifadəsi unudularsa, gündəlik 30 mq dozanı təmin etmək üçün xəstə unutduğu dozanı dərhal qəbul etməlidir. Bu vəziyyətdə iki ədəd 15 mq-lıq tablet birlikdə qəbul edilə bilər. Xəstə növbəti gün tövsiyə olunduğu kimi gündə iki dəfə 15 mq tabletin istifadəsinə davam etməlidir. Müalicə dövründə gündə bir dəfə istifadə edilən dozanın istifadəsi unudularsa, xəstə dərhal Rivoksar preparatını qəbul etməli və ertəsi gün tövsiyə olunduğu kimi gündə bir dəfə qəbul etməyə davam etməlidir. Eyni gündə buraxılmış dozanın əvəzini təmin etmək üçün doza ikiqat qəbul edilməməlidir. Müalicənin K vitamininin antaqonistlərindən (KVA) Rivoksar preparatına dəyişdirilməsi DVT, PE və bu xəstəliklərin təkrarlanmasının qarşısını almaq üçün müalicə qəbul edən xəstələrdə KVA müalicəsi dayandırılmalı və BNN ≤ 2,5 olduqda Rivoksar ilə müalicəyə başlanmalıdır. Xəstələrdə KVA müalicəsindən Rivoksar preparatına keçdikdə, Rivoksar preparatının qəbulundan sonra BNN (Beynəlxalq normallaşdırılmış nisbət) dəyərləri yanıltıcı şəkildə artacaq. BNN, Rivoksar preparatının antikoaqulyant fəaliyyətini ölçmək üçün etibarlı yol deyildir və bu səbəbdən də istifadə edilməməlidir (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” bölməsinə bax). Müalicənin Rivoksar preparatından K vitamini antaqonistlərinə dəyişdirilməsi (KVA) Rivoksar terapiyasından KVA terapiyasına keçid zamanı yetərsiz antikoaqulyasiya ehtimalı mövcudur. Hər hansı bir alternativ antikoaqulyanta keçid zamanı davamlı və adekvat antikoaqulyasiya təmin edilməlidir. Rivoksar preparatının BNN dəyərinin artmasına kömək edə biləcəyi nəzərə alınmalıdır. Rivoksar preparatından KVA müalicəsinə keçən xəstələrdə BNN ≥ 2,0 olanadək KVA yanaşı olaraq istifadə edilməlidir. Dəyişim periodunun ilk iki günü ərzində istifadə edilən standart başlanğıc doza qəbul edilməli və onu BNN testi rəhbərliyində KVA dozası izləməlidir. Xəstələr həm Rivoksar, həm də KVA istifadə edərkən BNN göstəricisi Rivoksar preparatının əvvəlki dozasından ən azı 24 saat əvvəl və sonrakı dozasından sonra test edilməməlidir. Rivoksar preparatının istifadəsi kəsildikdən sonra, son dozadan ən azı 24 saat sonra BNN testi etibarlı şəkildə aparıla bilər (“Digər dərman vasitələri ilə qarşılıqlı təsiri” və “Farmakokinetikası” bölmələrinə bax). Müalicənin parenteral antikoaqulyantlardan Rivoksar preparatına dəyişdirilməsi Hal-hazırda parenteral antikoaqulyantla müalicə edilən xəstələrdə parenteral antikoaqulyant dayandırılır və Rivoksar ilə müalicəyə parenteral preparatın (məsələn, aşağı molekulyar ağırlıqlı heparin) növbəti planlaşdırılmış dozasından 0-2 saat əvvəl ya da davamlı qəbul edilən parenteral preparatın (məsələn, venadaxili fraksiya olunmamış heparin) istifadəsinin kəsildiyi vaxtda başlanılır. Müalicənin Rivoksar preparatından parenteral antikoaqulyantlara dəyişdirilməsi Antikoaqulyantın ilk parenteral dozası, Rivoksar preparatının növbəti dozası zamanı istifadə edilməlidir. Xüsusi populyasiyalar haqqında əlavə məlumat Böyrək çatışmazlığı Ciddi böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdən (kreatinin klirensi 15-29 ml/dəq) əldə edilən məhdud klinik məlumatlar rivaroksabanın plazma konsentrasiyalarının əhəmiyyətli dərəcədə artdığını göstərir. Bu səbəbdən Rivoksar bu xəstə populyasiyasında ehtiyatla istifadə olunmalıdır. Kreatinin klirensi <15 ml/dəq olan xəstələrdə Rivoksar preparatının istifadəsi tövsiyə edilmir (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri” və “Farmakokinetikası” bölmələrinə bax). • Elektiv qalça və diz oynağı əməliyyatı keçirmiş yetkin xəstələrdə VTE-nin qarşısının alınması üçün yüngül böyrək çatışmazlığı (kreatinin klirensi 50-80 ml/dəq) və ya orta dərəcəli böyrək çatışmazlığı (kreatinin klirensi 30-49 ml/dəq) olan xəstələrdə dozanın tənzimlənməsi tələb olunmur (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax). • DVT müalicəsi, PE müalicəsi və təkrarlanan DVT və PE-nin qarşısını almaq üçün yüngül böyrək çatışmazlığı olan xəstələrdə (kreatinin klirensi 50-80 ml/dəq) dozanın korreksiyasına ehtiyac yoxdur (“Farmakokinetikası” bölməsinə bax). Orta (kreatinin klirensi 30 – 49 ml/dəq) və ya ciddi (kreatinin klirensi 15 – 29 ml/dəq) böyrək çatışmazlığı olan xəstələr ilk 3 həftə ərzində gündə iki dəfə 15 mq qəbul etməlidir. Buna görə də, tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 20 mq olduqda, xəstədə qiymətləndirilən qanaxma riski təkrarlanan DVT və PE riskindən üstündürsə, dozanın gündə bir dəfə 20 mq -dan gündə bir dəfə 15 mq -a qədər azaldılması nəzərdən keçirilməlidir. 15 mq dozada istifadə tövsiyəsi PK modelləşdirməsinə əsaslanır və klinik şəraitdə araşdırılmayıb (“Xüsusi göstərişlər və ehtiyat tədbirləri”, “Farmakokinetikası”, “Farmakodinamikası” bölmələrinə bax). Tövsiyə olunan doza gündə bir dəfə 10 mq olduqda dozanın tənzimlənməsi tələb olunmur. Qaraciyər çatışmazlığı Rivoksar preparatının istifadəsi, Çayld Pug təsnifatına əsasən B və C dərəcəli sirrozlu xəstələr daxil olmaqla, koaqulopatiya və klinik əhəmiyyətli qanaxma riski ilə əlaqəli qaraciyər xəstəliyi olan xəstələrdə əks göstərişdir (“Əks göstərişlər” və “Farmakokinetikası” bölmələrinə bax). Geriatrik populyasiya Dozanın korreksiyasına ehtiyac yoxdur Cinsiyyət: dozada düzəlişə ehtiyac yoxdur (“Farmakokinetikası” bölmələrinə bax). Bədən çəkisi: dozada düzəlişə ehtiyac yoxdur (“Farmakokinetikası” bölmələrinə bax). Pediatrik populyasiya Rivoksar preparatının təhlükəsizliyi və effektivliyi 0-18 yaş arası uşaqlarda müəyyən edilməyib. Bu mövzuda məlumat yoxdur. Bu səbəbdən Rivoksar preparatının 18 yaşdan kiçik uşaqlarda istifadəsi tövsiyə edilmir.

Əlavə təsirləri

Təhlükəsizlik profilinin xülasəsi Rivaroksabanın təhlükəsizliyi, rivaroksabana məruz qalan 53103 xəstənin iştirak etdiyi on üç faza III tədqiqatında qiymətləndirilib (Cədvəl 7-ə bax). Cədvəl 7: Faza III tədqiqatlarında tədqiq olunan xəstələrin sayı, ümumi gündəlik doza və maksimum müalicə müddəti * Göstəriş Xəstə sayı Toplam gündəlik doza Maksimum müalicə müddəti Elektiv bud və diz protezi əməliyyatı olan yetkin 6097 pasiyentlərdə venoz 10 mq 39 gün tromboembolizmin (VTE) qarşısının alınması. Uzunmüddət xəstəxanaya yerləşdirilmiş tibbi pasiyentlərdə venoz 3997 10 mq 39 gün tromboembolizmin qarşısının alınması Dərin Venaların Trombozu (DVT) və Pulmonar 1-21 gün: 30 mq 22 gün Emboliyanın (PE) müalicəsi 6790 və 21 ay və residivin qarşısının Davamında 20 mq alınması Ən azı 6 ay sonra: 10 mq və ya 20 mq Qeyri-valvular atrial fibrillasiyalı pasiyentlərdə 7750 20 mq 41 ay insult və sistem emboliyanın qarşısının alınması Kəskin koronar sindromdan (ACS) sonra pasiyentlərdə ASA və ya ASA + aterotrombotik hadisələrin 10225 klopidoqrel və ya 31 ay qarşısının alınması tiklopidin ilə birlikdə tətbiq etməklə sırasıyla 5 mq və ya 10 mq CAD/PAH olan ASA birlikdə tətbiq pasiyentlərdə 18244 etməklə 5 mq və ya 47 ay aterotrombotik hadisələrin təkbaşına 10 mq qarşısının alınması * Ən azı bir doza rivaroksabana məruz qalan pasiyentlər Rivaroksaban qəbul edən pasiyentlərdə ən çox bildirilən əlavə təsir qanaxmadır (Cədvəl 8). Ən çox bildirilən qanaxma epistaksis (4,5%) və qastrointestinal kanalın hemorragiyasıdır (3,8%). Cədvəl 8: III mərhələ tamamlanan işlər zamanı rivaroksabana məruz qalan xəstələrdə qanaxma* və anemiya hadisələrinin nisbəti Göstəriş Hər hansı bir qanaxma Anemiya Elektiv bud və diz protezi Pasiyentlərin 6,8%-i Pasiyentlərin 5,9%-i əməliyyatı olan yetkin pasiyentlərdə venoz tromboembolizmin (VTE) qarşısının alınması Uzunmüddət xəstəxanaya Pasiyentlərin 12,6%-i Pasiyentlərin 2,1%-i yerləşdirilmiş tibbi pasiyentlərdə venoz tromboembolizmin qarşısının alınması DVT, PE müalicəsi və Pasiyentlərin 23%-i Pasiyentlərin 1,6%-i təkrarlanmasının qarşısının alınması Qeyri-valvular atrial 100 xəstə ilinə 28 100 xəstə ilinə 2,5 fibrillasiyalı pasiyentlərdə insult və sistem emboliyanın qarşısının alınması Kəskin koronar sindromdan 100 xəstə ilinə 22 100 xəstə ilinə 1,4 (ACS) sonra pasiyentlərdə aterotrombotik hadisələrin qarşısının alınması ** CAD/PAH olan pasiyentlərdə 100 xəstə ilinə 6,7 100 xəstə ilinə 0,15 aterotrombotik hadisələrin qarşısının alınması * Bütün rivaroksaban tədqiqatları üçün bütün qanaxma hadisələri toplanır, bildirilir və qərar verilir. ** COMPASS tədqiqatında əlavə təsirlərin toplanmasına yönəlmiş seçici yanaşma tətbiq edildiyi üçün aşağı anemiya insidensi mövcuddur. Əlavə təsirlərin başvermə tezliyi aşağıdakı kimi qruplaşdırılır: Çox tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 və <1/10), bəzən (≥1/1,000 və <1/100), nadir (≥1/10,000 və <1/1,000), çox nadir (<1/10,000), məlum deyil (əldə olan məlumatlara əsasən tezliyini qiymətləndirmək mümkün deyil). Faza III klinik sınaqlarda və ya postmarketinq təcrübədə xəstələrdə bildirilən bütün əlavə təsirlər* Qan və limfa sistemində baş verən pozğunluqlar Tez-tez: snemiya (müvafiq laborator parametrlər daxil). A Bəzən: trombositoz (trombosit sayının artması daxil) , trombositopeniya. İmmun sistemdə baş verən pozğunluqlar Bəzən: allergik reaksiya, allergik dermatit, agioödem və allergik ödem. Çox nadir: anafilaktik şok daxil olmaqla anafilaktik reaksiyalar. Sinir sistemində baş verən pozğunluqlar Tez-tez: başgicəllənmə, başağrı. Bəzən: serebral və kəllədaxili qanaxma, sinkop (bayılma). Göz orqanında baş verən pozğunluqlar Tez-tez: gözdə qanaxma (konyunktival qanaxma daxil). Kardioloji pozğunluqlar Bəzən: taxikardiya. Vaskulyar pozğunluqlar Tez-tez: hipotenziya, hematoma. Respirator, döş qəfəsi və divararalığı orqanlarda baş verən pozğunluqlar Tez-tez: epistaksis, hemoptiz (qanhayxırma). Mədə-bağırsaq sistemində baş verən pozğunluqlar Tez-tez: diş əti qanaması, mədə-bağırsaq qanaxması (rektal qanaxma daxil), abdominal və mədə- bağırsaq ağrısı, dispepsiya, ürəkbulanma, qəbizlik , ishal, qusma . Bəzən: ağızda quruluq. Hepatobiliar pozğunluqlar Tez-tez: transaminazların artması. A Bəzən: qaraciyər çatışmazlığı, bilirubinin artması, qanda qələvi fosfatazın artması , GGT A artması . Nadir: sarılıq, konyuqə bilirubinin artması (eyni zamanda ALT artımı ilə və ya ALT artımı olmadan), xolestaz, hepatit (hepatoselulyar zədə daxil). Dəri və dərialtı toxumada baş verən pozğunluqlar Bəzən: qaşınma (nadir hallarda ümumiləşmiş qaşınma daxil), səpki, ekximoz, dəri və dərialtı qanaxma. Bəzən: övrə. Çox nadir: Stivens-Conson sindromu/Toksik Epidermal Nekroliz, DRESS sindromu. Skelet əzələ sistemi, birləşdirici toxuma və sümük xəstəlikləri A Tez-tez: ətraflarda ağrı . Bəzən: hemartroz. Nadir: əzələ qanaxması. Məlum deyil: qanaxma ilə kompartment sindromu. Böyrək və sidik yollarında baş verən pozğunluqlar B Bəzən: urogenital qanaxma (hematuriya və menorragiya daxil), böyrəklərin funksional pozğunluğu (qan kreatinininin artması, qan sidik cövhərinin artması da daxil). Məlum deyil: böyrək çatışmazlığı/ hipoperfuziyaya səbəb olacaq qədər qanaxma ilə əlaqəli kəskin böyrək çatışmazlığı. Ümumi və tətbiq sahəsində baş verən pozğunluqlar A Tez-tez: hərarət , periferik ödem, ümumi güc və enerjinin azalması (yorğunluq və asteniya daxil). Bəzən: özünü pis hiss etmək (halsızlıq daxil). Nadir: yerli ödem. Araşdırmalar Bəzən: LDH , lipaza , amilaza dəyərlərində artım. Travma, zəhərlənmə və prosedurla əlaqəli ağırlaşmalar Tez-tez: prosedur sonrası qanaxma (əməliyyat sonrası anemiya və yarada qanama daxil), A kontuziya, yara yerində sızıntı . Bəzən: vaskulyar psevdoanevrizma. A: Elektiv bud və ya diz protezi əməliyyatı olunmuş yetkin pasiyentlərdə VTE-nin qarşısının alınmasında müşahidə edilib. B: DVT, PE müalicəsində və residivin qarşısının alınmasında <55 yaşlı qadınlarda çox rast gəlinib. C: ACS-dən sonra (perkutan koronar müdaxilənin ardından) pasiyentlərdə aterotrombotik hadisələrin qarşısının alınmasında bəzən müşahidə edilib. * Əlavə təsirlərin toplanmasında əvvəlcədən təyin olunmuş seçici bir yanaşma tətbiq edilmişdir. Əlavə təsirlərin başvermə tezliyi artmadığı və yeni əlavə təsirlər aşkar edilmədiyi üçün burada göstərilən tezlik hesablamasına COMPASS tədqiqatının məlumatları daxil edilmədi. Seçilmiş əlavə təsirlərin təsviri Farmakoloji təsir mexanizmindən asılı olaraq rivaroksabanın istifadəsi hər hansı bir toxumada və ya orqanda açıq və ya gizli qanaxma riskinin artması ilə əlaqəli ola bilər ki, bu da posthemorragik anemiya ilə nəticələnə bilər. Tapıntılar, simptomlar və ağırlıq dərəcəsi (mümkün ölümcül nəticə daxil olmaqla) qanaxma və/və ya anemiyanın yeri, dərəcəsi və ya ölçüsünə görə dəyişəcək. Klinik tədqiqatlarda mukozal qanaxmalar (epistaksis, diş əti qanamaları, mədə-bağırsaq qanaxmaları, menstrual qanaxma da daxil olmaqla anormal vaginal və ya genitourinar qanaxma) və anemiya, KVA müalicəsi ilə müqayisə edildikdə uzunmüddətli rivaroksaban müalicəsində daha çox rast gəlinmişdir. Bu səbəbdən, yetərli klinik nəzarətə əlavə olaraq, hemoqlobin/hematokritin laborator testləri gizli qanaxmanın aşkarlanması və açıq qanaxmanın klinik əhəmiyyətini təyin etmək üçün əvəzsiz ola bilər. Qanaxma riski müəyyən xəstə qruplarında məsələn, nəzarətsiz ağır arterial hipertenziya və/və ya hemostaza təsir edən eyni vaxtlı müalicələrdə arta bilər. Menstrual qanaxma şiddətlənə və / və ya uzana bilər. Hemorragik ağırlaşmaya zəiflik, solğunluq, başgicəllənmə, başağrı və ya səbəbsiz şişlər, təngnəfəslik və səbəbsiz şok daxil ola bilər. Bəzi hallarda, anemiyanın nəticəsi kimi sinə ağrısı və ya stenokardiya kimi kardioloji işemik simptomlar müşahidə edilmişdir. Rivaroksabanla kompartment sindromu və hipoperfuziya səbəbindən böyrək çatışmazlığı kimi ağır qanaxmalara səbəb olan ağırlaşmalar bildirilmişdir. Buna görə də, antikoaqulyant istifadə edən hər hansı bir xəstəni qiymətləndirərkən qanaxma ehtimalı nəzərə alınmalıdır. Şübhəli əlavə təsirlərin bildirilməsi Qeydiyyatdan keçdikdən sonra şübhəli əlavə təsirlərin bildirilməsi çox vacibdir. Məlumatın verilməsi dərmanın fayda/risk nisbətinin davamlı izlənməsinə imkan verir. Bu dərman vasitəsinin istifadəsi zamanı yaranan əlavə təsirlər haqqında məlumatları Azərbaycan Respublikası Səhiyyə Nazirliyinin Analitik Ekspertiza Mərkəzinin Farmakonəzarət şöbəsinə (Ünvan: AZ1065, Azərbaycan Respublikası Bakı şəh., Yasamal rayonu, C.Cabbarlı küç.; Faks (+99412) 596-07-16; e-mail: [email protected]; Tel.: (+99412) 596-05-20, Qaynar xətt (+99412) 596-07-12, Mob.: (+99450) 246-93-84 bildirməyinizi xatırladırıq.

Doza həddinin aşılması

600 mq-a qədər rivaroksabanın qəbulu zamanı qanaxma fəsadlarının və digər əlavə təsirlərin inkişafı olmadan doza həddinin aşılması halları nadir hallarda qeydə alınmışdır. Məhdud absorbsiyasına görə, 50 mq və yuxarı supraterapevtik dozalarda ortalama plazma məruziyyətində artım olmayan bir tavan effekti gözlənilir. Rivaroksabanın farmakodinamik təsirini antaqonizə edən spesifik antidot (andeksanet alfa) vardır. Doza həddinin aşılmasına zamanı rivaroksabanın sorulmasını azaltmaq məqsədilə aktivləşdirilmiş kömürdən istifadə etmək olar. Qanaxmaya nəzarət Əgər rivaroksaban qəbul edən pasiyentdə qanaxma şəklində fəsad meydana gəlmişdirsə, bu zaman preparatın növbəti qəbulunu gecikdirmək və ya müvafiq şəkildə həmin preparatla müalicəni dayandırmaq lazımdır. Rivaroksabanın yarımxaricolma dövrü təxminən 5-13 saat təşkil edir. Müalicə qanaxmanın ağırlığı və lokalizasiyasından asılı olaraq fərdi qaydada aparılmalıdır. Zərurət yarandığı təqdirdə, mexaniki kompressiya (məsələn, şiddətli burun qanaxmaları zamanı), qanaxmaya nəzarət edəcək prosedurlarla birlikdə cərrahi hemostaz, infuzion terapiya və hemodinamik dəstək, qan preparatlarının (anemiya və ya koaqulopatiyanın meydana gəlməsindən asılı olaraq, qırmızı qan hüceyrəsi və ya təzə dondurulmuş plazma) və ya trombositlərin tətbiqi kimi müvafiq simptomatik müalicədən istifadə etmək olar. Yuxarıda sadalanan tədbirlər qanaxmanın aradan qaldırılması mümkün olmadıqda, rivaroksabanın farmakodinamik effektinə əks təsir göstərən Xa faktorunun inhibitoru spesifik reversiv agentdən (andeksanet alfa) və ya protrombin kompleksi konsentratı (PCC), aktivləşdirilmiş protrombin kompleksi konsentratı (APCC) və ya rekombinat faktor VII (r- FVIIa) istifadə etmək olar, prokoaqulyantı reversiya edən müəyyən agentin istifadəsinin mümkünlüyünü nəzərdən keçirmək lazımdır. Lakin rivaroksaban qəbul edən pasiyentlərdə bu preparatların istifadəsinin klinik təcrübəsi məhduddur. Tövsiyə eyni zamanda məhdud klinik olmayan məlumatlara əsaslanır. Rekombinant Faktor VIIa- nın yenidən dozasının tənzimlənməsi düşünülə bilər və qanaxmanın yaxşılaşmasına əsaslanaraq titrlənə bilər. Yerli mövcudluğa əsasən, böyük qanaxma zamanı hematoloqla konsultasiya düşünülməlidir. Ehtimal edilir ki. protamin sulfat və K vitamini Rivoksar preparatının antikoaqulyant aktivliyinə təsir göstərməyəcək. Rivoksar preparatını qəbul edən pasiyentlərdə traneksam turşusunun tətbiq təcrübəsi məhduddur, aminkapron turşusunun və aprotininin tətbiq təcrübəsi isə mövcud deyil. Rivaroksaban qəbul edən pasiyentlərdə sistem hemostatik desmopressinin istifadəsi ilə bağlı heç bir elmi əsas və təcrübə yoxdur. Plazma zülallarına yüksək dərəcədə bağlanmasına görə rivaroksabanın dializ edilə biləcəyi gözlənilmir.

Buraxılış forması

10 tablet, PVC/PE/PVDC-Alüminium folqa blisterdə. 1 blister, içlik vərəqə ilə birlikdə karton qutuda qablaşdırılır.

Saxlanma şəraiti

25ºС-dən yuxarı olmayan otaq temperaturda və uşaqların əli çatmayan yerdə saxlamaq lazımdır.

Yararlılıq müddəti

3 il. Yararlılıq müddəti bitdikdən sonra istifadə etmək olmaz.

Aptekdən buraxılma şərti

Resept əsasında buraxılır.

İstehsalçı

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş., Turkey. Orhan Gazi Mahallesi, Tunç Cad. No:3 Esenyurt, İstanbul, Türkiyə.

Qeydiyyat vəsiqəsinin sahibi

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş. Reşitpaşa Mahallesi Eski Büyükdere Cad. No:4 34467. Maslak/Sarıyer/İstanbul/Türkiye. Tel.: +90 212 366 84 00. Faks: +90 212 276 20 20.